用于治疗神经系统疾病的方法技术方案

本发明专利技术涉及用于神经系统疾病的治疗和/或预防的CSF

【技术实现步骤摘要】
用于治疗神经系统疾病的方法
[0001]本申请是申请号201680030517.2的中国专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术主要涉及治疗神经系统疾病(neurological disease)的方法和更具体地涉及抗CSF
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1R抗体用于神经系统疾病的治疗。
[0003]存在各种各样的与神经炎症反应相关的神经系统疾病，最突出的是例如阿尔茨海默氏病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，孤独症，克雅病，脑脊膜炎，多发性硬化，帕金森氏病，中风，外伤性脑损伤或癫痫，癫痫和癫痫发作和一般抽搐。
[0004]世界卫生组织(WHO)和国际抗癫痫联盟(ILAE)定义癫痫是一种慢性，反复发作，重复性的神经系统障碍，其包括由神经元脑细胞过度和混乱的放电造成的突发性现象。其发病有两个高峰：一个在童年和青春期，第二个更显著，是超过60岁。根据国际癫痫署(IBE)，世界各地约5千万人患有癫痫，其中有20％
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30％每月经历超过一次的癫痫发作(Forsgren等人,Eur J Neurol 2005；12:245
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53)。
[0005]全世界范围每年新的癫痫病例的数量为每10万个居民24至53例。在欧洲，根据不同国家、不同年份进行的流行病学研究，经过计算，90万名儿童和青少年，190万个年龄20至64岁的成年人，和60万个65岁以上的老年人患有癫痫(Forsgren等人,Eur J Neurol2005；12:245
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53)。
[0006]癫痫被认为包括一组不同的特征在于癫痫发作的慢性神经系统疾病。这些癫痫发作可以是复发性和未受刺激的，或可以构成单独的癫痫发作，与脑改变组合，增加将来癫痫发作的可能性。癫痫发作通常源自脑中的异常，过度或超同步的神经元活动。
[0007]癫痫是最常见的神经系统疾病之一，伴有全球人口约1％的患病率。根据由国际抗癫痫联盟提供的最新定义，“癫痫发作是脑异常过度或同步的神经元活动导致的体征和/或症状的暂时发生”和“癫痫是脑的障碍，特征在于产生癫痫发作的持久倾向，以及这种状况的神经生物学的、认知、心理学和社会后果。“(Fisher等人，2014)。
[0008]因为全基因组测序技术和人类基因组的渐增理解的出现，对癫痫病因的知识迅速发展。此外，分子细胞生物学和遗传学中新的概念和技术已经彻底改变了我们的癫痫病理生理学的理解。现在神经影像学技术允许前所未有的对脑回路和涉及癫痫发作产生和癫痫发展的结构的理解。最后，神经生理技术，如脑电描记术(EEG)，或体外电生理学提供了关于神经网络在癫痫中的作用的进一步信息。
[0009]存在不同类型的癫痫发作和癫痫的病因，例如全身性癫痫发作，局灶性癫痫发作和未知起源的癫痫发作。局灶性癫痫发作被认为源自于限于一个半球的网络内某个点(涉及大脑皮质的特定区域)，而全身性癫痫发作被认为源自双边分布式网络内的某个点并迅速接合双边分布式网络(涉及到整个大脑皮层)(Berg and Scheffer，2011)。由Berg等人、2010发表的国际抗癫痫联盟(ILAE)癫痫发作的现行的分类包括a)全身性癫痫发作，这意味着特定的强直阵挛(以任何组合)，失神(典型，非典型，特殊特征的失神，肌阵挛性失神，眼睑肌阵挛)，肌阵挛(肌阵挛，肌阵挛性失张力，肌阵挛性强直，阵挛，强直，失张力)，b)局灶性癫痫发作，伴有和没有意识或认知损害和c)未知起源的癫痫发作(癫痫痉挛)。
[0010]没有意识或认知损害的局灶性癫痫发作i)伴有可观察到的运动或自主组分。这大
致对应于“简单部分癫痫发作”的概念，从而“局灶性运动”和“自主的”是取决于癫痫发作表现可充分地传达这个概念的术语。或ii)对应于仅涉及主观感觉或心理现象，这对应于“先兆”的概念。
[0011]伴有意识或认知损害的局灶性癫痫发作粗略地对应于复合性部分癫痫发作的概念”，发展为双边，抽搐癫痫发作(涉及强直，阵挛，或强直和阵挛性组分)。该表达替换术语“继发性全身性癫痫发作。”[0012]此外，主病因因素现在被更好地确定：1)遗传原因：已知的或假定的遗传缺陷(其中癫痫发作是障碍的核心症状)的直接结果；2)结构/代谢原因：已经证明与显著增加的发展癫痫风险有关的独特的结构或代谢状况或疾病；3)不明原因，当基本原因的性质无法确定时(Berg和Scheffer，2011)。
[0013]此外，关于导致癫痫，即癫痫发生的过程的新概念，在这个领域中现在都被引入和驱动进一步的研究工作。癫痫发生是指能够产生自发性癫痫发作的组织的发展和延伸，导致(1)癫痫状况的发展和/或(2)状况成立时后的进展(等人，(2013)。疾病或综合征改变有两个组分：抗癫痫发生(antiepileptogenesis)和共病现象改变。
[0014]抗癫痫发生(Antiepileptogenesis)是抵消癫痫发生的效果的过程，包括预防，癫痫发作改变和治愈。关于预防，完整的预防中止癫痫的发展。部分预防可延缓癫痫的发展或减轻其严重程度。例如，出现癫痫发作，但它们可以是频率更少，更短或更温和的癫痫发作类型(癫痫发作改变)。抗癫痫发生(Antiepileptogenesis)也可以在癫痫已经被建立之后防止或减少癫痫的进展。
[0015]共病现象的改变是指减轻或逆转癫痫相关的共病现象，如焦虑，抑郁，躯体运动受损或认知能力下降的症状性发展或进展的治疗。
[0016]根治疗法被定义为癫痫的一个完整的和永久的逆转，使得治疗停止后没有发生癫痫发作(等人，2013年)。
[0017]当疾病改性剂(disease
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modifying agent)可在癫痫发作之前或后给予时提出新的治疗方法，其目的在于癫痫中的疾病改性。如果这样的治疗在癫痫发作之前给予，它可以防止或延缓癫痫的发展。当这种治疗在癫痫的诊断后给予，它可能减轻癫痫发作严重性，防止或减少癫痫的进展，或将癫痫发作从药物抗性的癫痫发作改变成药物敏感性的癫痫发作。
[0018]上述的治疗概念根本上不同于癫痫护理的目前标准，其包括抗癫痫药(AED)，其靶向神经元兴奋性的机制，从而仅提供抗癫痫发作的作用。这些药物不解决癫痫的根源或病理生理学并且癫痫患者的30
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40％患有不受控制的癫痫发作和与所述疾病相关的共病现象，尽管市场上存在超过20种抗癫痫药物的令人印象深刻的医疗设备。
[0019]这创造了一个重要的未满足的医疗需求，即提供具有神经系统疾病改性特性的更有效的药物。
[0020]认识到炎症在人类癫痫和癫痫发生的病理生理学中的指示性的作用。特别是，小胶质细胞活化与在人颞叶癫痫(TLE)，TLE和癫痫发生的实验模型中观察到的主要促炎途径的诱导相关。这主要是由一系列的对从患TLE的患者和啮齿动物模型获得的脑组织进行的研究所表明，这表明与免疫/炎症途径、包括一些趋化因子和促炎细胞因子相关的基因的强烈上调。据推测，长期活化的小胶质细胞释放促炎细胞因子(如TNFa，IL1b)，其然后发挥作
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.CSF
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1R活性抑制剂在制备用于治疗神经系统疾病的药物中的用途，其中所述神经系统疾病选自帕金森氏病和癫痫发生，且所述抑制剂是结合CSF
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1R的抗体或其功能活性片段。2.根据权利要求1的用途，其中抗体或其片段是单克隆或多克隆的。3.根据权利要求1的用途，其中抗体或其片段是嵌合的，人源化的或人的。4.根据权利要求1至3的任一项的用途，其中抗体或其片段是双特异性或多异性的。5.根据权利要求1至3的任一项的用途，其中抗体选自具有完整长度的重链和轻链的完整抗体分子或其片段，所述片段选自：Fab，改性Fab，Fab
′
，改性Fab
′
，F(ab')2，Fv，scFv、双价、三价或四价抗体、Bis
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scFv、双体、三体，四体或上述任意项的表位结合片段。6.根据权利要求1至3的任一项的用途，其中抗体或其片段与一个或多个效应分子缀合。7.根据权利要求1至3的任一项的用途，其中所述抗体或其片段穿过血脑屏障(BBB)以治疗有效量达到脑中，所述治疗有效量足够治疗和/或预防患有神经系统疾病的患者。8.根据权利要求1至3的任一项的用途，其中所述抗体或其片段包括重链和轻链，其中所述重链的可变结构域包含以下：具有SEQ ID NO：4中给出的序列的CDR
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H1，具有SEQ ID NO：5中给出的序列的CDR
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H2和具有SEQ ID NO：6中给出的序列的CDR
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H3，以及其中所述轻链的可变结构域包含：具有SEQ ID NO：1中给出的序列的CDR
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L1，具有SEQ ID NO：2中给出的序列的CDR
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【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：