一种氘代的喜树碱衍生物及其抗体药物偶联物制造技术

本发明专利技术公开了一种氘代的喜树碱衍生物及其抗体药物偶联物，将氘代技术与喜树碱类ADC结合，发现更优的氘代喜树碱类ADC药物，使其具有更高的安全性、有效性，更好满足临床需求。更好满足临床需求。

【技术实现步骤摘要】
一种氘代的喜树碱衍生物及其抗体药物偶联物


[0001]本专利技术涉及氘代的喜树碱衍生物及其抗体药物偶联物。

技术介绍

[0002]抗体药物偶联物(ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物以及将配体和药物偶联起来的连接子。抗体药物偶联物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗目的。2011年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准西雅图基因公司研制的用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的ADC新药Adecteis
TM
上市，临床应用已经证明了此类药物的安全性和有效性。
[0003]抗体药物偶联物(ADC)类药物的优势在于增加水溶性，提高靶向性，特异性抗体与抗原的结合，将药物携带至靶细胞周围，通过在靶细胞附近释放药物，有效杀灭肿瘤细胞，降低毒副作用。喜树碱类药物在ADC药物中具有可观的应用前景，目前以依喜替康为毒素的抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan(商品名为Enhertu)已于2019年12月20日被美国FDA获批上市，作为第一个上市的喜树碱类ADC药物，很好证明了此类药物在ADC领域的成药能力和应用前景。
[0004]喜树碱类药物作为抗肿瘤性的小分子化合物，已知作为抑制DNA拓扑异构酶I而呈现抗肿瘤作用，包括伊立替康，依喜替康，SN38等。许多喜树碱类药物已在临床中广泛应用，主要适应症为骨癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等。与目前临床使用的伊立替康不同，依喜替康不需要通过利用酶进行活化。另外，与作为伊立替康的药效本体的SN
‑
38、同在临床中使用的拓扑替康相比，拓扑异构酶I抑制活性更强，在体外针对多种癌细胞具有更强的伤细胞活性。尤其是，对于通过P
‑
糖蛋白的表达面对SN
‑
38等显示耐性的癌细胞也显示效果。依喜替康作为单独化疗药物尚未成功上市，推测与其较高的细胞活性相关，导致治疗窗口窄。同时，喜树碱类药物在血浆中半衰期短，在临床使用中维持药效需要增加给药剂量或增大给药频次，因此可能给病人带来耐受性问题。
[0005]氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C
‑
D键比C
‑
H键更加稳定(6
‑
9倍)。将药物分子中的氢用氘取代后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成。此外，氘代药物在多种代谢酶下可以保持稳定，减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，氘代药物治疗可以通过降低单次给药剂量，同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标。在2017年，美国FDA批准了历史上第一款氘代药物上市——Teva的Austedo，并于2020年5月在中国获准上市。Austedo是氘代版的丁苯那嗪，其原型药丁苯那嗪此前一直是治疗亨廷顿舞蹈症的主流药物，但存在半衰期短、患者依存性低等缺陷。氘代丁苯那嗪通过将丁苯那嗪苯环上的两个甲氧基中的氢原子用氘原子置换，显著降低了药物代谢的速度，提高药物半衰期，从而减少药物的给药量，同时还抑制了由于药物血液浓度下降产生的戒断反应。

技术实现思路

[0006]本专利所需要解决的技术问题，就是将氘代技术与喜树碱类ADC结合，发现更优的氘代喜树碱类ADC药物，使其具有更高的安全性、有效性，更好满足临床需求。
[0007]专利技术人在对ADC类药物综合理解的基础上，通过将氘原子引入至含喜树碱的连接子
‑
药物化合物中，从而设计出一系列氘原子取代的喜树碱类抗体药物偶联物，通过实验发现，所述的分子在体内外表现出很高的药物活性和安全性，取得了预料不到的技术效果。
[0008]本专利技术提供了一种通式D所示的氘代喜树碱类衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0009][0010]其中：
[0011]R1、R7、R
10
分别独立选自氢、氘、C1‑6烷基、一个或多个氘代的C1‑6烷基、取代烷基、芳基、一个或多个氘代的芳基、杂芳基、一个或多个氘代的杂芳基；
[0012]R2、R3、R4、R5、R8、R9分别选自氢或氘；
[0013]X选自
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR
c
R
d
)
n
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR
c
R
d
)
n
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR
c
R
d
)
n
‑
S
‑
；
[0014]R
a
、R
b
分别独立的选自氢原子、氘、卤素、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、一个或多个氘原子取代的环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘原子取代的环烷基烷基、烷氧基烷基、一个或多个氘原子取代烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
[0015]或者，R
a
、R
b
连同其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、或一个或多个氘原子取代的C3‑6环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代的环烷基烷基、杂环基、一个或多个氘代的杂环基；
[0016]R
c
、R
d
相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、C1‑6烷基、卤代烷基、一个或多个氘代C1‑6烷基、烷氧基、一个或多个氘代烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基、一个或多个氘代环烷基、杂环基、一个或多个氘代的杂环基；
[0017]或者，R
c
、R
d
连同其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、一个或多个氘代C3‑6环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代环烷基烷基、杂环基、一个或多个氘代杂环基；
[0018]n选自0至4的整数。
[0019]作为优选方式，X为
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR3R4)
n
‑
O
‑
；
[0020]R
a
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、一个或多个氘原子取代的环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘原子取代的环烷基烷基、烷氧基烷基、一个或多个氘原子取代的烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
[0021]R
b
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、一个或多本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式D所示的氘代喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R1、R7、R
10
分别独立选自氢、氘、C1‑6烷基、一个或多个氘代的C1‑6烷基、取代烷基；R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R8、R9分别选自氢或氘；X选自
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR
c
R
d
)
n
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR
c
R
d
)
n
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR
c
R
d
)
n
‑
S
‑
；R
a
、R
b
分别独立的选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、一个或多个氘代的环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代的环烷基烷基、烷氧基烷基、一个或多个氘代的烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；或者，R
a
、R
b
连同其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、或一个或多个氘代的C3‑6环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代的环烷基烷基、杂环基、一个或多个氘代的杂环基；R
c
、R
d
相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、C1‑6烷基、卤代烷基、一个或多个氘代C1‑6烷基、烷氧基、一个或多个氘代烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基、一个或多个氘代环烷基、杂环基、一个或多个氘代的杂环基；或者，R
c
、R
d
连同其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、一个或多个氘代C3‑6环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代环烷基烷基、杂环基、一个或多个氘代杂环基；n选自0至4的整数；R1、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R7、R8、R9、R
10
和X中有且至少含有一个氘原子。2.根据权利要求1中所述的喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：X为
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR
c
R
d
)
n
‑
O
‑
；R
a
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、一个或多个氘原子取代的环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘原子取代的环烷基烷基、烷氧基烷基、一个或多个氘原子取代的烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；R
b
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、一个或多个氘原子取代的环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘原子取代的环烷基烷基、烷氧基烷基、一个或多个氘原子取代的烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；或者，R
a
、R
b
连同其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、一个或多个氘代C3‑6环烷基、环烷基烷基、个或多个氘代环烷基烷基或杂环基、一个或多个氘代杂环基；R
c
、R
d
相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、烷基、一个或多个氘代烷基、烷氧基、一个或多个氘代烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；
或者，R
c
、R
d
连同其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、一个或多个氘代C3‑6环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代环烷基烷基；n选自0或1。3.根据权利要求1或2中所述的喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述喜树碱类衍生物包含式D2所示的结构：其中：R
10
选自氢原子、一个或多个氘代的C1‑6烷基；R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R8、R9分别选自氢或氘；R
a
选自氢原子、氘原子、烷基、一个或多个氘代的氘代烷基；R
b
选自氢原子、氘原子、烷基、一个或多个氘代的氘代烷基；或者，R
a
、R
b
连同其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、一个或多个氘代C3‑6环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代环烷基烷基、杂环基、一个或多个氘代杂环基；其中，式D2中的波浪线或表示氢原子，或与接头单元或与结合靶细胞所表达抗原的配体单元共价连接。4.根据权利要求1所述的喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：X非限制性地选自：其中Y选自氢或氘原子。5.根据权利要求1中所述的喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：包括其互变异构体、外消旋体、非对映异构体或其混合物形式。
6.根据权利要求1中所述的喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：其非限制性地选自以下所示的化合物或其药学上接受的盐或溶剂化物：7.一种通式如(
‑
L
‑
X
‑
D2)所示的药物
‑
连接子化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中：R1、R7、R
10
选自氢、氘、一个或多个氘代C1‑6烷基、C1‑6烷基、取代烷基、芳基、一个或多个氘代氘代芳基、杂芳基、一个或多个氘代杂芳基；R2、R2
’
、R3、R3
’
、R4、R4
’
、R5、R5
’
、R8、R9分别选自氢或氘；X为
‑
C(O)
‑
CR
a
R
b
‑
(CR
c
R
d
)
n
‑
O
‑
；R
a
、R
b
分别独立的选自氢原子、氘、卤素、烷基、氘代烷基、取代烷基、环烷基、一个或多个氘代环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代的环烷基烷基、烷氧基烷基、一个或多个氘代的烷氧基烷基、杂环基、一个或多个氘代的杂环基、芳基、一个或多个氘代的芳基、取代芳基、
杂芳基、一个或多个氘代的杂芳基；或者，R
a
、R
b
连同其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、一个或多个氘代的C3‑6环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代的环烷基烷基、杂环基、一个或多个氘代的杂环基；R
c
、R
d
相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、C1‑6烷基、一个或多个氘代或全氘代C1‑6烷基、烷氧基、一个或多个氘代的烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基、一个或多个氘代的环烷基、杂环基、一个或多个氘代的杂环基；或者，R
c
、R
d
连同其所连接碳原子构成C3‑6环烷基、一个或多个氘代的C3‑6环烷基、环烷基烷基、一个或多个氘代的环烷基烷基、杂环基、一个或多个氘代的杂环基；n选自0至4的整数。R1、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R7、R8、R9、R
10
和X中有且至少含有一个氘原子；L为连接单元；其中，式
‑
L
‑
X
‑
D2中的波浪线或表示氢原子，或与接头单元或与结合靶细胞所表达抗原的抗体共价连接。8.根据权利要求7中所述的药物
‑
连接子化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：其中X的O端与连接单元L相连。9.根据权利要求7或8中所述的药物
‑
连接子化合物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其特征在于：其中连接单元
‑
L
‑
为
‑
L1‑
L2‑
L3‑
L4‑
，其L1端与抗体相连，L4端与X相连；其中:L1选自：
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
Y
‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
C(O)
‑
NR5‑
Y
‑
C(O)
‑
或
‑
C(O)
‑
Y
‑
C(O)
‑
，其中，Y选自C1‑8烷基、C1‑8烷基
‑
环烷基或者1
‑
8个原子的直链或者直链
‑
环状杂烷基；所述杂烷基包含选自N、O或者S的1
‑
3个原子，所述的C1‑8烷基、环烷基、直链或者直链环状杂烷基各自独立地选自氘代原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基、羧基、杂烷基、取代烷基、烷氧基或者环烷基的一个或者多个取代基所取代；L2选自：
‑
NR6(CH2CH2O)
p
CH2CH2C(O)
‑
、
‑
NR6(CH2CH2O)
p
CH2C(O)
‑
、
‑
S(CH2)
p
C(O)
‑
或者化学键，其中p选自0
‑
20的整数；L3选自：由2
‑
7个氨基酸构成的肽残基，其中任选氨基酸进一步被选自氘原子、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、烷基、取代烷基、烷氧基和环烷基或者取代环烷基中的一个或多个取代基所取代；L4选自：
‑
NR7(CR8R9)
q
‑
、
‑
C(O)NR7、
‑
C(O)NR7(CH2)
q
‑
或者化学键，其中q选自0
‑
6的整数；R5、R6和R7相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；R8和R9相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基。10.根据权利要求9中任一所述的药物
‑
连接子化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于：L1选自：
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
Y
‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
C(O)
‑
NR5‑
Y
‑
C(O)
‑
或者
‑
C(O)
‑
Y
‑
C(O)
‑
，其中Y选自C1‑8烷基、C1‑8烷基
‑
环烷基或者1
‑
8个原子的直链或者直链
‑
环状杂烷基；所述杂烷基包含选自N、O或者S的1
‑
3个原子，所述的C1‑8烷基、环烷基、直链或者直链环状杂烷
基各自独立地选自氘代原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基、羧基、杂烷基、取代烷基、烷氧基或者环烷基的一个或者多个取代基所取代；L2选自：
‑
NR6(CH2CH2O)
p
CH2CH2C(O)
‑
、
‑
NR6(CH2CH2O)
p
CH2C(O)
‑
、
‑
S(CH2)
p
C(O)
‑
或者化学键，其中p选自0
‑
20的整数。L3选自苯丙氨酸(F)、甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、赖氨酸(K)、瓜氨酸、丝氨酸(S)、谷氨酸(E)或者天冬氨酸(D)中的氨基酸形成的多肽残基；L4为
‑
NR7CR8R9‑
；R5、R6和R7相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；R8和R9相同或者不同，且各自独立地氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基。11.根据权利要求9中任一所述的药物
‑
连接子化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于：L3优选为由一个、两个或者多个选自苯丙氨酸和甘氨酸的氨基酸形成的氨基酸残基；最优选的为甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
甘氨酸组成的四肽残基。12.根据权利要求9中任一所述的药物
‑
连接子化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于：L4优选为
‑
NHCH2‑
。13.一种通式(L
‑
X
‑
D2)所示的药物
‑
连接子化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中：Z选自：
‑
Y
‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
C(O)
‑
NR5‑
Y
‑
C(O)
‑
或者
...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱义，万维李，卓识，于天姿，朱贵莉，杨秀娟，
申请(专利权)人：成都百利多特生物药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：