普萘洛尔的医药新用途制造技术

本发明专利技术公开了普萘洛尔在制备治疗肿瘤药物中的应用，属于细胞生物学和医药技术领域。本发明专利技术涉及普萘洛尔在制备食管鳞状细胞癌药物中的作用，普萘洛尔非选择性阻滞β1和β2肾上腺素受体，具有抑制食管鳞癌细胞增殖、周期、过渡自噬及裸鼠皮下荷瘤能力，并促进凋亡，表明普萘洛尔可以抑制食管鳞癌的恶性生长；普萘洛尔抑制食管鳞癌细胞迁移，表明普萘洛尔可以抑制食管鳞癌的转移。普萘洛尔应用于食管鳞癌患者的治疗，将为改善预后甚至治愈提供一种新策略。策略。策略。

【技术实现步骤摘要】
普萘洛尔的医药新用途


[0001]本专利技术属于细胞生物学和医药
，具体涉及普萘洛尔（propranolol，Prop）的医药新用途。

技术介绍

[0002]我国食管癌发病率为17.87/10万，居恶性肿瘤第6位；死亡率为13.68/10万，居恶性肿瘤第4位。2019年综合国家多中心临床数据分析显示，食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cancer，ESCC）约占食管癌总数的95.5%。在治疗及随访中发现ESCC易早期转移、易复发，即使外科手术、靶向治疗、生物治疗等多学科综合或联合治疗，晚期ESCC患者5年生存率仍低于20%。因此，探索新药或新治疗方案是改善疗效及ESCC患者生存率的迫切需要。
[0003]普萘洛尔（propranolol, Prop）是一种非选择性β1、β2肾上腺素能受体阻滞剂，临床已用于控制交感神经过度活跃的症状，如高血压、嗜铬细胞瘤、心绞痛、心肌梗死和心律失常。近年来，研究发现，交感神经活性增强导致机体肾上腺素能激素水平升高，通过β
‑
肾上腺素受体促进前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤进展，而Prop的肾上腺素能受体阻滞剂功能可抑制这一进展。目前，普萘洛尔临床应用副作用小，至今尚无Prop治疗食管鳞癌的相关报道。鉴于食管有交感神经支配且食管癌细胞表达β
‑
肾上腺素受体，因此，Prop或以Prop为基础制备应用于抗食管鳞癌疾病的药物无疑将提高抗肿瘤疗效并显著降低科研投入及患者的医药负担。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供了普萘洛尔的医药新用途，通过食管鳞癌细胞模型和裸鼠肿瘤模型发现Prop抑制肿瘤细胞中AKT、mTOR的磷酸化水平，增强自噬流通量，促进LC3蛋白表达，从而有效抑制食管鳞癌细胞增殖、迁移、周期并促进凋亡和自噬。
[0005]本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，普萘洛尔在制备治疗肿瘤药物中的应用，该普萘洛尔的结构式为。
[0006]进一步限定，所述肿瘤为食管鳞癌，所述普萘洛尔能够抑制食管鳞癌细胞中AKT、mTOR的磷酸化水平，增强自噬流通量，促进LC3蛋白表达，进而抑制食管鳞癌细胞增殖、迁移、周期并促进凋亡和自噬，从而有效抑制食管鳞癌细胞进展。
[0007]进一步限定，所述食管鳞癌包括食管鳞状细胞癌、食管腺鳞癌、食管鳞腺癌、转移或复发等已知及未知因素导致的非食管位置情况下的食管鳞癌。
[0008]一种药物制剂，其中含有治疗有效剂量的普萘洛尔及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。
[0009]进一步限定，所述药物制剂在制备治疗食管鳞癌药物中的应用。
[0010]进一步限定，所述食管鳞癌包括食管鳞状细胞癌、食管腺鳞癌、食管鳞腺癌、转移或复发等已知及未知因素导致的非食管位置情况下的食管鳞癌。
[0011]本专利技术中，在给予哺乳动物上述普萘洛尔化合物及其药学上可接受的盐，片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸或口服液体制剂以及这些化合物的溶剂化物（这里统称为治疗药物）时，可以单独使用，或者最好是按照规范的制药方法将其与适于药用的载体或稀释剂配合后使用。给药方式可以经各种途径，包括口服、非胃肠道给药或局部给药。这里所指的非胃肠道给药包括但并不限于静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和透皮给药。
[0012]本专利技术经过实验证明：Prop显著抑制食管鳞癌细胞增殖、迁移、周期及裸鼠荷瘤能力并促进凋亡和自噬。实验过程中，所述Prop的药物用量为：细胞40
‑
100 μM，动物15 μg/kg。
[0013]细胞实验结果显示：Prop显著抑制食管鳞癌细胞增殖、迁移、周期并促进凋亡和自噬。
[0014]动物实验结果显示：Prop能够显著抑制小鼠皮下异种移植瘤的增殖，且在治疗剂量下对小鼠各主要脏器无明显毒性，且对小鼠体重无任何影响。本专利技术的优点在于：（1）本专利技术首次发现了Prop抑制食管鳞癌细胞增殖、迁移、周期及裸鼠荷瘤能力并促进凋亡和自噬，并且在有效剂量 下无明显毒性。
[0015]（2）本专利技术中首次发现了Prop能够抑制β肾上腺素受体下游AKT、mTOR磷酸化水平并增强自噬流通量，上调LC3B表达。
附图说明
[0016]图1为实施例中Prop对人食管鳞癌细胞Eca109、KYSE
‑
450、TE
‑
1增殖的影响（GraphPad Prism9.0 , two
‑
sided Student
’
s t test，*P < 0 .05）；图2为实施例中Prop对人食管鳞癌细胞Eca109、KYSE
‑
450、TE
‑
1迁移的影响（GraphPad Prism9.0 , two
‑
sided Student
’
s t test，*P < 0 .05）；图3为实例中Prop对人食管鳞癌细胞Eca109、KYSE
‑
450、TE
‑
1周期、凋亡的影响（GraphPad Prism9.0 , two
‑
sided Student
’
s t test，*P < 0 .05）；图4为实施例Prop对人食管鳞癌细胞Eca109自噬通量的影响（GraphPad Prism9.0 , two
‑
sided Student
’
s t test，*P < 0 .05）；图5为实施例中Prop对人食管鳞癌细胞Eca109在裸鼠皮下成瘤的影响（GraphPad Prism9 .0 , two
‑
sided Student
’
s t test，*P < 0 .05）；图6为实施例中Prop对p
‑
mTOR、p
‑
AKT修饰水平以及LC3B蛋白表达的影响（GraphPad Prism9.0 , two
‑
sided Student
’
s t test，*P < 0 .05）。
具体实施方式
[0017]以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0018]药物及试剂：本实验所用Prop购自sigma公司，其它试剂为市售的分析纯试剂。
[0019]细胞活力测定：PBS或Prop（40
‑
100 μM）分别处理Eca109、KYSE
‑
450、TE
‑
1细胞0 h、
24 h、48 h、72 h，MTT法测定细胞活力。
[0020]Transwell迁移的测定：设置PBS、Prop 60 μM、Prop 8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.普萘洛尔在制备治疗肿瘤药物中的应用，该普萘洛尔的结构式为。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为食管鳞癌，所述普萘洛尔能够抑制食管鳞癌细胞中AKT、mTOR的磷酸化水平，增强自噬流通量，促进LC3蛋白表达，进而抑制食管鳞癌细胞增殖、迁移、周期并促进凋亡和自噬，从而有效抑制食管鳞癌细胞进展。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述食管鳞癌包括食管鳞状细胞癌、食管腺鳞...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵宝生，刘玉珍，钱河，齐博，谷城威，霍书华，
申请(专利权)人：新乡医学院第一附属医院，
类型：发明
国别省市：