Pin1活性的调节剂及其用途制造技术

本文公开了用于调节Pin1活性的包含亲电部分和刚性部分的化合物。所述刚性部分包含至少一个能够与氢原子形成氢键的官能团，其中所述亲电部分和所述刚性部分经排列使得所述亲电部分能够与Pin1的Cys 113残基共价结合，和所述刚性部分能够与Pin1的Gin 131和His 157残基形成氢键。进一步公开了具有以下式Id的新化合物以及包含这种化合物的文库：式Id其中虚线、W、X、Y、Z、Ra

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Cell Biol 2009, 11:133
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142])，同时抑制超过20种肿瘤抑制因子或生长抑制因子比如FOXO [Brenkman等人, Cancer Res 2008, 68:7597
‑
7605]、Bcl2 [Basu等人, Neoplasia 2002, 4:218
‑
227]和RARα [Gianni等人, Cancer Res 2009, 69:1016
‑
1026]来维持癌细胞中的增殖信号传导。
[0008]此外，据报道，在由突变的p53 [Girardini 等人, Cancer Cell 2011, 20:79
‑
91]、激活的HER2/RAS [Wulf等人, EMBO J 2004, 23:3397
‑
3407]或组成型表达的c
‑
Myc [D
’
Artista等人, Oncotarget 2016, 7:21786
‑
21798]衍生的小鼠模型中，Pin1耗尽可抑制肿瘤发生。
[0009]另外，据报道Pin1抑制可使癌细胞对化疗[Gianni等人, Cancer Res 2009, 69:1016
‑
1026; Zheng等人, Oncotarget 2017, 8:29771
‑
29784; Sajadimajd & Yazdanparast, Apoptosis 2017, 22:135
‑<br/>144; Ding等人, Cancer Res 2008, 68:6109
‑
6117]和辐射[Liu等人, Nat Cell Biol 2019, 21:203
‑
213]敏感，并阻断癌症干细胞的肿瘤发生[Rustighi等人, Nat Cell Biol 2009, 11:133
‑
142; Ding等人, Cancer Res 2008, 68:6109
‑
6117; Min等人, Mol Cell 2012, 46:771
‑
783]，癌症干细胞与耐药性的发展有关[Dean等人, Nat Rev Cancer 2005, 5:275
‑
284]。
[0010]Hennig等人 [Biochemistry 1998, 37:5952
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5960]描述了胡桃醌(5
‑
羟基
‑
1,4
‑
萘二酮)对几种PPIase的不可逆抑制。
[0011]Kim等人 [Mol Cancer Ther 2009, 8:2163
‑
2171]报道了Pin1的抑制——例如被胡桃醌抑制——减少与他莫昔芬抗性乳腺癌的生长因子释放相关的血管生成。
[0012]Campaner等人 [Nat Commun 2017, 8:15772]报道了胡桃醌衍生物KPT
‑
6566表现出通过共价抑制Pin1和释放可产生活性氧物类和DNA损伤的醌模拟药物介导的抗癌活性。
[0013]Wei等人 [Nat Med 2015, 21:457
‑
466]报道了全反式视黄酸(ATRA)的抗癌活性通过抑制Pin1介导。
[0014]Kozono等人 [Nat Commun 2018, 9:3069]报道了三氧化二砷和ATRA的组合的抗癌活性通过三氧化二砷与Pin1的非共价结合和通过经ATRA增强三氧化二砷细胞摄取以及通过经ATRA抑制Pin1介导。
[0015]然而，Pin1作为药物靶点的潜力仍然难以捉摸，因为可获得的Pin1抑制剂缺乏特异性和/或细胞渗透性来研究其体内药理功能[Lu &amp; Hunter, Cell Res 2014, 24:1033
‑
1049; Moore &amp; Potter, Bioorganic Med Chem Lett 2013, 23:4283
‑
4291; Fila等人, J Biol Chem 2008, 283:21714
‑
21724]。
[0016]另外的
技术介绍
包括Blume
‑
Jensen &amp; Hunter [Nature 2001, 411:355
‑
365]；Cheng等人 [J Med Chem 2016, 59:2005
‑
2024]；Dahal等人 [Medchemcomm 2016, 7:864
‑
872]；Flanagan等人 [J Med Chem 2014, 57:10072
‑
10079]；Guo等人 [Bioorganic Med Chem Lett 2009, 19:5613
‑
5616]；Guo等人 [Bioorganic Med Chem Lett 2014, 24:4187
‑
4191]；Ieda等人 [Bioorganic Med Chem Lett 2018, S0960
‑
894X(18) 30990
‑
9 (电子出版)]；Leeson &amp; Springthorpe [Nat Rev Drug Discov 2007, 6:881
‑
890]；Lian等人 [J Hematol Oncol 2018, 11:73]；London等人 [Nat Chem Biol 2014, 10:1066
‑
1072]；Lonsdale等人 [J Chem Inf Model 2017, 57:3124
‑
3137]；Pawson &amp; Scott [Trends Biochem Sci 2005, 30:283
‑
286]；Planken等人 [J Med Chem 2017, 60:3002
‑
3019]；Resnick等人 [J Am Chem Soc 2019, 141:8951
‑
8968]；Ward等人 [J Med Chem 2013, 56:7025
‑
7048]；Yang等人 [Anal Chem 2018, 90:9576
‑
9582]；和Zhang等人 [ACS Chem Biol 2007, 2:320
‑
328]。
[0017]专利技术概述根据本专利技术一些实施方案的一个方面，提供一种用于调节Pin1活性的化合物，所述化合物包含亲电部分和刚性部分，刚性部分包含至少一个能够与氢原子形成氢键的官能团，其中亲电部分和刚性部分经排列使得亲电部分能够与Pin1的Cys1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于调节Pin1活性的化合物，其中所述化合物由以下式Ia表示：式Ia其中：E为能够与所述Pin1的Cys113残基共价结合的亲电部分；L1为键或连接部分；虚线代表饱和或非饱和键；Y和Z各自独立地选自O、S和NH；R2和Ra
‑
Rc各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮化物、膦酰基、膦基、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
硫代氨基甲酰基、C
‑
酰氨基、N
‑
酰氨基、C
‑
羧基、O
‑
羧基、磺酰氨基、脒基、胍基、肼、酰肼、硫代酰肼和氨基，或者当虚线代表不饱和键时R2不存在；和n为1、2、3或4。2.一种用于调节Pin1活性的化合物，所述化合物包含亲电部分和刚性部分，所述刚性部分包含至少一个能够与氢原子形成氢键的官能团，其中所述亲电部分和所述刚性部分经排列使得所述亲电部分能够与所述Pin1的Cys113残基共价结合，和所述刚性部分能够与所述Pin1的Gln131和His 157残基形成氢键。3.权利要求2使用的化合物，其中所述亲电部分包含卤烷基。4.权利要求2
‑
3中任何一项使用的化合物，其中所述亲电部分包含卤乙酰胺。5.权利要求2
‑
4中任何一项使用的化合物，其中所述官能团能够与所述Gln131的骨架酰胺氢和/或与所述His157的咪唑NH形成氢键。6.权利要求5的化合物，其中所述氢键将所述官能团的原子连接于所述Gln131或所述His157的氮原子，使得所述官能团的所述原子与所述Gln131或所述His157的所述氮原子之间的距离在2.5
‑
3.5
ꢀÅ
的范围内。7.权利要求2
‑
6中任何一项的化合物，其中所述官能团为氧原子。8.权利要求2
‑
7中任何一项使用的化合物，其中所述刚性部分包含砜基团。9.权利要求8使用的化合物，其中所述刚性部分为或包含环丁砜或环丁烯砜。10.权利要求2
‑
9中任何一项使用的化合物，其进一步包含疏水部分。11.权利要求10使用的化合物，其中所述疏水部分与Pin1的Ser115、Leu122和/或Met130形成疏水相互作用。12.权利要求2
‑
11中任何一项使用的化合物，其具有低于500 Da的分子量。13.权利要求2
‑
12中任何一项的化合物，其由以下式I表示：E
‑
L1‑
G(F)m
式I其中：E为所述亲电部分；L1为键或连接部分；G为所述刚性部分；F各自为形成所述氢键的所述官能部分；和m为2、3或4。14.权利要求13使用的化合物，其由以下式Ia表示：式Ia其中：虚线代表饱和或非饱和键；Y和Z各自独立地选自O、S和NH；R2和Ra
‑
Rc各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮化物、膦酰基、膦基、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
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硫代氨基甲酰基、N
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硫代氨基甲酰基、C
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酰氨基、N
‑
酰氨基、C
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羧基、O
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羧基、磺酰氨基、脒基、胍基、肼、酰肼、硫代酰肼和氨基，或者当虚线代表不饱和键时R2不存在；和n为1、2、3或4。15.权利要求14使用的化合物，其由以下式Ib表示：式Ib其中：W选自O、S和NR3；X为卤代；Ra
‑
Rc各自为氢；L1为键或亚烷基；L2为亚烷基；和R1和R3各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂脂环基、芳基和杂芳基。
16.权利要求14
‑
15中任何一项使用的化合物，其中n为2。17.权利要求14
‑
16中任何一项使用的化合物，其中Y和Z各自为O。18.权利要求13
‑
17中任何一项使用的化合物，其中L1为键。19.权利要求13
‑
18中任何一项使用的化合物，其由以下式Ic表示：式Ic其中：虚线代表饱和或非饱和键；X为卤代；R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂脂环基、芳基和杂芳基；和当虚线代表饱和键时R2选自氢和烷基，和当虚线代表不饱和键时R2不存在。20.权利要求15和19中任何一项使用的化合物，其中X为氯代。21.权利要求15和19
‑
20中任何一项使用的化合物，其中R1具有以下式II：
‑
CH2‑
R
’1式II其中R
’1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮化物、膦酰基、膦基、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所公司贝丝以色列女执事医疗中心，
类型：发明
国别省市：