连接三苯基膦鎓的水杨胺衍生物制造技术

新水杨胺衍生物直接靶向线粒体，以在炎症或氧化应激引起的病症的治疗中增加有效性并降低所需的剂量。降低所需的剂量。降低所需的剂量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】连接三苯基膦鎓的水杨胺衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年1月25日提交的美国临时申请62/796,999的权益，其全部公开内容在此通过引用并入本文。


[0003]本公开一般涉及能够靶向线粒体的水杨胺衍生物。

技术介绍

[0004]氧化应激在许多神经退行性疾病和心血管疾病的发病机制中起着基础性作用。炎症过程与许多相同的疾病有关。众所周知，白细胞被募集到炎症部位。虽然已充分确定这些炎症细胞的活化上调了COX
‑
2的表达，导致前列腺素形成的增强，但这也伴随着这些细胞通过NADPH氧化酶等产生活性氧(ROS)。因此，已经认识到氧化应激也是炎症的重要组成部分；反之亦然，氧化应激也与炎症的发生存在因果关系。因此，控制细胞活性氧是治疗由炎症和氧化应激引起的病症的重要组成部分。

技术实现思路

[0005]本公开的一些方面包括一类亲脂性的吡哆胺(PM)类似物，如水杨胺(SA，也称为2
‑
羟基苄胺或2
‑
HOBA)以及水杨胺的衍生物。
[0006]在本公开的一些方面，SA和/或SA的衍生物靶向(directed to)线粒体。
[0007]一些方面包括本文公开的与TPP盐结合的SA衍生物。为了进一步研究通过直接靶向线粒体提供的可能性，合成了不同的SA的TPP结合物，如下进一步所公开的。
[0008]一些方面包括SA
‑
TPP结合物的治疗剂量，其范围为每24小时至少约5μg至约1000mg。在本公开的一些方面，在给定的24小时的时间内或其等效时间范围内施用于个体的SA
‑
TPP结合物的剂量选自以下范围：至少约5μg至约10μg，至少约10μg至约20μg，至少约20μg至约40μg，至少约40μg至约60μg，至少约60μg至约80μg，至少约80μg至约100μg，至少约100μg至约120μg，至少约120μg至约140μg，至少约140μg至约160μg，至少约160μg至约180μg，至少约180μg至约200μg。在一些方面，在给定的24小时的时间内的剂量约为：至少约200μg至约300μg，或至少约300μg至约400μg，或至少约400μg至约500μg，或至少约500μg至约600μg，或至少约600μg至约700μg，或至少约700μg至约800μg，或至少约800μg至约900μg，或至少约600μg至约700μg，或至少约800μg至约900μg，或至少约900μg至约1000μg。在其他方面，所述剂量为每24小时多于1mg，在一些方面，每24小时的时间的剂量为至少约1mg至约10mg，或约10mg至约25mg，或约25mg至约50mg，或约50mg至约75mg，或约75mg至约100mg。
[0009]一些方面包括SA
‑
TPP结合物的治疗剂量，其范围为每24小时200μg至约100mg。在本公开的一些方面，SA
‑
TPP结合物的剂量为每24小时5.0mg。在一些方面，所述剂量为每24小时10.0mg。在其他方面，所述剂量为每24小时20.0mg。在进一步的其他方面，所述剂量为每24小时33.0mg。在其他方面，所述剂量为每24小时55.0mg。在另外其他方面，所述剂量为
每24小时82.5mg。
[0010]本公开的第一实施方案包括式I的化合物：
[0011][0012]其中R1是具有任选存在的抗衡离子的氢；R2选自氢或烷基，任选进一步被R4取代；R3可以是取代在任何环位置(例如官能团的邻位、间位或对位)，是氢、羟基、酰基或是烷氧基，任选被R4取代；R4是具有任选存在的抗衡离子的阳离子；且n是1或2。R3上的官能团可以具有或不具有中间烷基链。任选地，式1的取代方式如下：R1为具有任选存在的抗衡离子的氢；R2选自氢或烷基，任选被R4取代；R3选自氢，卤素，羟基，酰基，烷氧基，任选被烷基、烯基、羟基、酰基或烷氧基取代的C1‑
C6烷基，或任选被氢、羟基、酰基、烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烯基取代的羰基，任选被氢、羟基或C1‑
C6烷基取代的O、N或S；R4是具有任选存在的抗衡离子的阳离子；且n是1或2。
[0013]第二实施方案包括式I的化合物，其中R3是氢，且R2是任选被R4取代的烷基。
[0014]第三实施方案包括第一实施方案和第二实施方案中任何一个的化合物，其中R4是三苯基膦鎓阳离子。
[0015]第四实施方案包括第一实施方案至第三实施方案中任何一个的化合物，其中抗衡离子为溴离子(bromide)。
[0016]第五实施方案包括第一实施方案至第四实施方案中任何一个的化合物，其中R2是氢，且n是2。
[0017]第六实施方案包括第一实施方案至第五实施方案中任何一个的化合物，其中R1的抗衡离子选自氯离子(chloride)、甲磺酸根(mesylate)、碳酸氢根(bicarbonate)、氟离子(fluoride)、硝酸根(nitrate)、溴离子、硫酸根(sulfate)、柠檬酸根(citrate)、苯甲酸根(benzoate)、糖精阴离子和乙酸根(acetate)。
[0018]第七实施方案包括第一实施方案至第六实施方案中任何一个的化合物，其中R3是烷氧基。
[0019]第八实施方案包括第一实施方案至第七实施方案中任何一个的化合物，其中R4是三苯基膦鎓阳离子或醌衍生的铵阳离子，例如[10
‑
(4,5
‑
二甲基
‑
3,6
‑
二氧代环己烷
‑
1,4
‑
二烯
‑1‑
基)癸基](三丁基)溴化铵。
[0020]第九实施方案包括第一实施方案至第八实施方案中任何一个的化合物，其中R4的抗衡离子为四氟硼酸根(tetrafluoroborate)。
[0021]第十实施方案包括第一实施方案至第九实施方案中任何一个的化合物，其中所述化合物包括：
[0022][0023]其中R是氢，羟基，C1‑
C6烷基，O，N或S，任选被氢、羟基或C1‑
C6烷基取代，和/或其中所述化合物包括：
[0024][0025]第十一实施方案包括合成第一实施方案至第十实施方案中任何一个的化合物的方法。
[0026]第十二实施方案包括包含第一实施方案至第十一实施方案中任何一个的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
[0027]第十三实施方案包括向人或动物施用第十二实施方案的组合物以缓解由炎症和/或氧化应激引起的病症。
[0028]附图简要说明
[0029]图1.显示2
‑
HOBA平均血浆浓度(ng/mL)随时间变化的图。
[0030]图2.显示在口服施用6个递增的单次口服剂量的2
‑
羟基苄胺乙酸盐后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物：其中：R1是具有任选存在的抗衡离子的氢；R2选自氢、酰基或烷基，任选被R4取代；R3选自氢，卤素，羟基，酰基，烷氧基，任选被烷基、烯基、羟基、酰基或烷氧基取代的C1‑
C6烷基，或任选被氢、羟基、酰基、C1‑
C2烷基或C3烷基取代的羰基，任选被氢、羟基、C1‑
C2烷基或C3烷基取代的O、N或S，各自任选被R4取代；R4是具有任选存在的抗衡离子的阳离子；且n是1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢，且R2是烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其中R2是任选被R4取代的C5烷基。4.如权利要求3所述的化合物，其中R4是三苯基膦鎓阳离子或铵阳离子。5.如权利要求4所述的化合物，其中所述抗衡离子是溴离子。6.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢，且n是2。7.如权利要求6所述的化合物，其中对于R1所述的抗衡离子选自氯离子、甲磺酸根、碳酸氢根、氟离子、硝酸根、溴离子、硫酸根、柠檬酸根、苯甲酸根、糖精阴离子和乙酸根。8.如权利要求7所述的化合物，其中对于R1所述的抗衡离子为乙酸根。9.如权利要求6所述的化合物，其中R3是烷氧基。10.如权利要求8所述的化合物，其中R4是三苯基膦鎓阳离子。11.如权利要求10所述的化合物，其中对于R4所述的抗衡离子为四氟硼酸根。12.合成如权利要求1所述的化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：MTI生物技术公司，
类型：发明
国别省市：