一种达比加群酯中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种达比加群酯中间体3

【技术实现步骤摘要】
一种达比加群酯中间体及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种达比加群酯及其关键中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]达比加群酯化学名为β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,己酯,甲磺酸盐；其化学结构如式I所示。是由勃林格殷格翰公司开发的口服直接凝血酶抑制剂，主要用于：(1)非瓣膜性房颤患者中风的预防；(2)已经过5-10天注射用抗凝药治疗的患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)预防；(3) 已经治疗的患者降低DVT和PE复发的风险；(4)髋关节置换术后DVT和PE的预防。
[0003][0004]达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
[0005]达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示达比加群酯具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。
[0006]达比加群酯的制备方法首先在其化合物专利W09837075中公开，其制备方法为：原料4
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甲胺基-3-硝基苯甲酸(2)在氯化亚砜作用下形成4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯(3)；3与3-(吡啶-2
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基氨基)丙酸乙酯(4)在三乙胺的存在下反应生成3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)；5经还原剂还原得到3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(6)；6先与N-(4-氰基苯基)氨基乙酸(7)在缩合剂的存在下形成酰胺，然后加入大过量乙酸回流得到3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(8)；将8溶于饱和的氯化氢乙醇溶液醇解生成3-[[[2-[[(4-乙氧基碳亚胺基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(9)的盐酸盐乙醇溶液，减压蒸馏出部分盐酸气后，再与氨或碳酸铵反应制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(10)；10与氯甲酸正己酯在碱的作用下制得达比加群酯(11)；11在丙酮溶液中与甲磺酸成盐制得达比加群酯甲磺酸盐。路线如下所示，该法主要存在以下问题：(1)3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(6)与N-(4
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氰基苯基)氨基乙酸(7)缩合生成相应的苯并咪唑衍生物时，收率约50％，偏低，且需柱层析方式进行纯化；(2)用盐酸乙醇等试剂水解氰基得到脒基的反应操作较为繁琐，且会产生大量的废酸。
[0007][0008]专利WO2011061080中对合成路线作了改进，如下所示：
[0009][0010]该路线的重点是关键中间体3-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-卤甲基]-5-羰基]-N-2
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吡啶-乙基酯(16)的合成。中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(15)与偶合试剂发生环化缩合，得到关键中间体16。其中，所使用的偶合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或三乙氧基氯乙烷。当使用氯乙酸时反应收率只有30％，且使用分子筛等控制体系为无水环境，反应条件苛刻；使用氯乙酰氯作偶合试剂时易产生二酰化副产物杂质，收率只有71％；氯乙酸酐价格较高，增加了生产成本；三乙氧基氯乙烷获得不易，需要自制，且制备较复杂。因此，该路线不适合中间体(16)和达比加群酯的工业化生产。
[0011]专利CN102850325描述了达比加群酯关键中间体3-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-卤甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯(16)的改良合成方法，如下所示：
[0012][0013]此方法3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(15)为原料，与偶合试剂得到中间体16，条件温和，反应收率比上述专利WO2011061080有所提高，但偶合剂价格较贵，不易获得。
[0014]综上所述，虽然已有较多文献报道达比加群酯的合成方法，但这些方法存在明显缺陷，难以实现达比加群酯及中间体3-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶
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乙基酯的工业化规模制备。特别是针对中间体3-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5
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羰基]-N-2-吡啶-乙基酯的制备，目前还没有一种安全、环保、操
作性强且稳定可靠的方法。另一方面，为了确保临床用药的疗效和安全性，各国对药物中间体和原料药制定的质量标准越来越高，上述文献报道的达比加群酯的合成方法，均缺乏对工艺过程的研究和控制，没有建立完善的原料和中间体质量标准，无法保证终产品质量的稳定，难以直接应用于工业化制备达比加群酯。

技术实现思路

[0015]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、适合工业化生产的中间体3-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯及其制备方法，所得中间体纯度不低于99.0％。
[0016]首先，本专利技术提供了一种达比加群酯中间体，化学名称为3-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯，结构如式II所示，纯度不低于99.0％，其中化合物III 的含量不高于0.5％，化合物IV的含量不高于0.3％。
[0017][0018][0019]化合物III、化合物IV为式(II)中间体中的杂质，当其中化合物III的含量不高于0.5％，化合物IV的含量不高于0.3％，在式(II)中间体制备达比加群酯原料药的过程中，式(II)中间体中化合物III、化合物IV含量低，不会转移至终产品达比加群酯原料药中，因此不影响达比加群酯的原料药的质量。
[0020]进一步的，所述的达比加群酯中间体，纯度不低于99.2％，其中化合物III的含量不高于 0.4％，化合物IV的含量不高于0.3％。
[0021]进一步的，所述的达比加群酯中间体，纯度不低于99.5％，其中化合物III的含量不高于 0.3％，化合物IV的含量不高于0.2％。
[0022]本专利技术进一步提供了上述达比加群酯中间体的制备方法。
[0023]一种达比加群酯中间体3-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯中间体的制备方法，所述中间体结构如式II所示，其特征在于，包括如下步骤：步骤A：反应釜1中，加入乙酸乙酯、式(V)化合物，加热搅拌分散，降温20
±
10℃；步骤B：反应釜2中，加入乙酸乙酯、氯乙酸，控温20
±
10℃加入CDI，搅拌至体系澄清；步骤C：控温20
±
10℃，将反应釜2中反应液转移至反应釜1中；转入完毕后，立即加入冰醋酸，升温至40-60℃，反应至完全；步骤D：降温至20
±
5℃，加入纯化水，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，减压浓缩至无馏分流出，得到油状物；步骤E：将步骤D得到的油状物，加入有机溶剂1，升温至40
±
5℃搅拌溶清，控温40
±
5℃直接滴加有机溶剂2析晶，过滤，干燥，得到所述中间体；上述制备方法中，步骤A与步骤B不分先后顺序，步骤C、步骤D、步骤E按照先后顺序进行；所述的步骤E中，所述的有机溶剂1选自丙酮、丙酮异丙醚的混合溶剂，所述的有机溶剂2为异丙醚。2.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，以式(V)化合物的加入量为基准，所述的步骤C中，冰醋酸的体积用量为4-10ml/g,优选4-8ml/g，更优选6ml/g。3.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，以式(V)化合物的加入量为基准，所述的步骤E中，所述的有机溶剂1的体积用量为3-6ml/g，优选3-4ml/g，更优选3ml/g；所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵杰，吴沙沙，王晓曼，李永科，孙建正，赵勋臣，
申请(专利权)人：石药集团欧意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：