一种注射用利福平冻干粉针及其生产方法技术

本发明专利技术涉及一种注射用利福平冻干粉针及其制备方法，在5～25℃的条件下向注射用水中先加入抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后加入原料药利福平，再控制pH调节剂氢氧化钠的加料速度维持所得混合溶液的pH值至8.0

【技术实现步骤摘要】
一种注射用利福平冻干粉针及其生产方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种注射用利福平冻干粉针及其生产方法。

技术介绍

[0002]利福平是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素，属于大环内酰胺类抗生素，能抑制细菌DNA转录合成RNA，临床上用于治疗肺结核或其他结核病。注射用利福平在不能耐受口服治疗时，作为利福平口服制剂的替代，与其它抗结核药联合用于治疗各种类型结核病，包括初治、进展期的、慢性的及耐药病例。注射用利福平于1989年在美国上市，商品名为。
[0003]中国专利CN103976959A提供了一种利福平冻干粉针及其制备工艺，选择硫代硫酸钠作为抗氧剂，氢氧化钠调节pH，冻干工艺为：1、
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40℃，保温3h；升温至
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15℃，真空度在20pa，直至升华完成，继续维持5h；以6℃/h升温至15℃，升温时间5h，保温时间11～13h。由于利福平在水中几乎不溶，在碱性条件下溶解度会显著增大，但易氧化成相应的醌性衍生物，该专利并未控制加碱速度，且采用活性炭控制内毒素，而现阶段活性炭已不推荐在注射剂中使用，存在引入其他安全隐患的风险；采用
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15℃升华干燥，温度偏低，周期较长，整体能耗较高。
[0004]中国专利CN105012249A提供了一种注射用利福平及其制备方法，选择亚硫酸氢钠为抗氧剂，并加入赋形剂，用于提高利福平溶解速率，改善利福平的外观，配液过程采用氢氧化钠作为pH调节剂，并采用活性炭；冻干工艺为：1、
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2～
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5℃过冷0.5h，
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45℃，保温2h～3h；2h升温至5℃，真空度在2mbar，维持8～10h；0.5h内升温至25℃，极限真空，保温时间3h～5h，整体杂质水平偏高。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种注射用利福平冻干粉针，具有临床使用方便，复溶时间快，杂质含量低，稳定性高和安全性高等优点。
[0006]本专利技术的另一目的是提供上述注射用利福平冻干粉针的生产方法。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种注射用利福平冻干粉针，由原料药利福平、抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠、pH调节剂氢氧化钠和注射用水在5～25℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；在所述药液的制备过程中，向注射用水中先加入甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后加入利福平，再控制pH调节剂的加料速度维持所得混合溶液的pH值至8.0
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8.6，其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平100～130份、氢氧化钠3～6份、甲醛合次硫酸氢钠1.5～2.5份。
[0009]对于本专利技术而言，原料药利福平的内毒素<0.375EU/mg，减少了额外控制内毒素步骤，避免二次污染。
[0010]对于本专利技术而言，在配制药液的过程中，控制温度为5～25℃，可以但不局限于5
℃、10℃、15℃、20℃或25℃，优选为10～20℃，特别优选为10℃。在药液的配制过程中，当配液温度低于5℃，原料无法完全溶解，极低的温度导致原料溶解度变低，本专利技术在配制药液的过程中，控制温度为5～25℃，在较低的温度下将原料药溶解于注射用水中，有效避免了高温对原料药利福平的破坏，提高了产品稳定性和质量。
[0011]原料药利福平溶液状态不稳定，温度，氧气、酸碱度均影响其稳定性。在本专利技术中，为了准确控制药液配制过程中的pH，先将pH调节剂配制成质量分数为5～15％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持所得混合溶液的pH值至8.0
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8.6，发现在该pH值范围内，配合其他条件，可以大幅降低药液中的杂质含量，提高药液的质量。在大量实验过程中发现，高于或低于该pH值范围，都会严重影响活性物质的性状，从而造成药液中冻干后，制成粉针剂时，杂质含量偏高，稳定性差。
[0012]在一种优选方案中，将pH调节剂先配制成质量分数为5～10％氢氧化钠溶液，具体可以但不局限于5％氢氧化钠溶液、7％氢氧化钠溶液、9％氢氧化钠溶液或10％氢氧化钠溶液；为了获得更好的效果，将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，并严格控制控制pH调节剂的加料速度。
[0013]对于本专利技术提供的注射用利福平冻干粉针，由原料药利福平、抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠、pH调节剂氢氧化钠和注射用水在5～25℃的条件下制成药液，在配制药液的过程中，加料顺序依次为注射用水、甲醛合次硫酸氢钠、利福平和氢氧化钠溶液，其中原料药利福平必须在抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠加入后，pH调节剂加入前加入，在原料药利福平加料之后需分散均匀，再将pH调节剂配制成质量分数为5～10％氢氧化钠溶液，并严格控制pH调节剂的加料速度来维持药液的pH值。采用本专利技术的加料顺序，可以降低原料药利福平的降解，减少了副产物的产生，提高了原料药在药液中的稳定性。
[0014]本专利技术提供的注射用利福平冻干粉针，在配制药液的过程中，将pH调节剂先配制成质量分数为5～10％氢氧化钠溶液，便于控制pH调节剂的加料顺序，提高了原料药的溶解度，缩短了药液的配制时间，提高原料药的稳定性。而较高浓度或者较低浓度氢氧化钠溶液在调节pH时，容易破坏原料药，可以避免原料药利福平因pH敏感不稳定而容易降解的问题，从而降低药液的稳定性和质量。
[0015]在一种优选方案中，pH调节剂采用精确地蠕动泵方式加入，pH调节剂的加入速度为0.05份/分钟～0.25份/分钟，优选地，pH调节剂的加入速度为0.10份/分钟～0.15份/分钟。例如，可以梯度方式分三次加入，每1000份所述药液中，以氢氧化钠的重量份为3～6份计，第一次加入总重量份的40～60％，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，再搅拌5～10min；第二次加入总重量份的30～35％，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，再搅拌10～30min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，并促成药液中杂质含量较低，且提高产品稳定性。
[0016]对于本专利技术而言，在配制药液的过程中不需要额外添加赋形剂，即可得到复溶时间快，杂质含量低，稳定性高和安全性的产品，使得注射用利福平的配方组成更为简单，降低额外添加赋形剂带来的风险。
[0017]在一种优选方案中，本专利技术提供的注射用利福平冻干粉针，在配制药液的过程中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平120份、氢氧化钠4.0～5.0份、甲醛合次硫酸氢钠2份。
[0018]在一种更优选方案中，在配制药液的过程中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平120份、氢氧化钠4.3份、甲醛合次硫酸氢钠2份。
[0019]对于本专利技术而言，在配制所述药液的过程中，待原料药利福平完全溶解定容后，采用微孔滤膜除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用利福平冻干粉针，其特征在于，由原料药利福平、抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠、pH调节剂氢氧化钠和注射用水在5～25℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；在所述药液的制备过程中，向注射用水中先加入甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后加入利福平，再控制pH调节剂的加料速度维持所得混合溶液的pH值至8.0
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8.6，其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平100～130份、氢氧化钠3～6份、甲醛合次硫酸氢钠1.5～2.5份。2.根据权利要求1所述的注射用利福平冻干粉针，其特征在于，所述原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg；在制成药液的过程中，控制温度为10～20℃。3.根据权利要求1所述的注射用利福平冻干粉针，其特征在于，在所述药液的制备过程中，将所述pH调节剂先配制成质量分数为5～15％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持所得混合溶液的pH值至8.0
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8.6；优选地，以氢氧化钠的重量份为3～6份计，pH调节剂的加入速度为0.05份/分钟～0.25份/分钟；更优选地，将所述pH调节剂分三次加入，以氢氧化钠的重量份为3～6份计，第一次加入总重量份的40～60％，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，再搅拌5～10min；第二次加入总重量份的30～35％，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，再搅拌10～30min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解。4.根据权利要求1、2或3所述的注射用利福平冻干粉针，其特征在于，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平120份、氢氧化钠4.0～5.0份、甲醛合次硫酸氢钠2份。5.根据权利要求4所述的注射用利福平冻干粉针，其特征在于，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至
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0.05MPa～
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0.03MPa，再压塞，即得注射用利福平冻干粉针，所述冻干的过程如下：(1)灌装后的药液在5℃～10℃上料；(2)降温至
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5℃～
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8℃，维持1h；(3)继续降温至
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35℃～
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45℃，保持3小时～4小时；(4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至
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10℃～0℃，升温时间1小时～3小时，保持时间6～10小时；(5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至20℃～40℃，升温时间3小时～5小时，保持时间4～8小时。6.根据权利要求1所述的注射用利福平冻干粉针，其特征在于，采用微孔滤膜除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22...

【专利技术属性】
技术研发人员：石文晶，张佳，王华娟，
申请(专利权)人：南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：