一种促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的方法技术

本发明专利技术涉及生物物理技术领域，尤其涉及一种促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的方法。所述方法包括：采用太赫兹波针对有机小分子配体和多巴胺受体的结合体进行辐照，促进有机小分子配体和多巴胺受体解离；太赫兹波的中心频率为0.1～10THz范围，电场强度为0.2～2.0V/nm。本发明专利技术发现采用太赫兹波针对多巴胺受体和抗精神药物小分子的结合体进行辐照时，可以移除多巴胺受体端口氨基酸侧链的阻碍，还可以与药物小分子转动发生谐振进而降低药物小分子和多巴胺受体的结合能力，最终促进药物小分子和多巴胺受体的解离。该方法是一种无创电磁调控，且同时不影响其他的生物组织，因此在未来的干预治疗上具有广阔的应用前景。在未来的干预治疗上具有广阔的应用前景。在未来的干预治疗上具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的方法


[0001]本专利技术涉及生物物理
，尤其涉及一种促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的方法。

技术介绍

[0002]多巴胺(Dopamine)是一种重要的神经递质，它可以调节各种各样的生理过程，如奖励、成瘾、记忆、新陈代谢以及荷尔蒙分泌等。已有研究表明，多巴胺的作用是由五种多巴胺受体蛋白(即多巴胺D1、D2、D3、D4、D5受体)介导的，其功能系统的失调与精神分裂症、帕金森病和抑郁症有关。抗精神病药或神经阻滞剂是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。它的主要治疗作用与其抗多巴胺作用有关，临床实践表明，抗精神病药治疗剂量的大小与其对多巴胺受体阻断作用呈线性相关。中枢神经系统内有多种多巴胺受体存在，目前市面上在售的抗精神病药物大部分是以多巴胺D2受体作为主要靶标，阻断其通路。
[0003]抗精神病药物虽然是精神分裂症及自闭症等患者使用最广泛的有效药物之一，但它们往往会产生严重的副作用。其中最主要的副作用
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锥体外症候群(Extrapyramidal symptoms,EPS)，表现为肌肉张力异常、类巴金森氏症、肢体僵硬或静坐不能等现象，长期服药还可能导致迟发性运动障碍。研究表明，抗精神病药物与多巴胺D2受体的解离时间和产生副作用大小密切相关，解离时间越长或者解离速度越慢，对肢体产生的副作用越强。理想情况下，我们希望抗精神药物能有效占据多巴胺受体阻断其功能，然后迅速分离，使多巴胺神经传递正常。虽然新一代低副作用药物在不断设计中，但是新药物分子设计是一个长时间且耗费大量人力物力过程，需要依据生物化学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的受体潜在药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，才能设计出合理的药物分子。这个过程一般平均要筛选7000到上万种化合物才能得到一种新药，药物从研发到上市需要耗费10年以上的时间，因此开发效率特别低。如果能在现有疗效较优的抗精神药物的基础上降低其副作用，将能够大大节约开发成本，且提高病人对药物的接受度和配合度，进而提高治愈率。

技术实现思路

[0004]为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供一种促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的方法，采用一定频率和电场强度的太赫兹波针对有机小分子配体和多巴胺受体的结合体进行辐照，可以有效促进两者解离。
[0005]第一方面，本专利技术提供一种促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的方法，包括：采用太赫兹波针对有机小分子配体和多巴胺受体的结合体进行辐照，促进有机小分子配体和多巴胺受体解离；
[0006]所述太赫兹波的中心频率为0.1～10THz范围，电场强度为0.2～2.0V/nm。
[0007]太赫兹波是一种频率范围在0.1～10THz的高频电磁场，本专利技术发现，当采用太赫
兹波辐照多巴胺D2受体和抗精神药物利培酮的结合体时，太赫兹波从两个方面影响多巴胺D2受体与利培酮的结合，一方面，多巴胺D2受体第一个外环上的色氨酸(Tryptophan,TRP)侧链构成一个疏水片，该疏水片位于多巴胺D2受体端口并指向受体核心，像一顶帽子或一扇门一样控制与受体结合的利培酮分子的进出。当太赫兹波辐照时，太赫兹波与色氨酸侧链发生谐振，导致色氨酸的N
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CA
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CB
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CG二面角发生变化，色氨酸的侧链疏水片由原来的关闭状态变为开启状态，相当于移除了利培酮在受体端口处遇到的障碍；另一方面，太赫兹波与利培酮发生谐振，导致与利培酮的哌啶环关联的C1
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C2
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C3
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C4二面角发生变化，利培酮的哌啶环发生旋转，导致哌啶环上的质子化氮原子与多巴胺D2受体的带负电的天冬氨酸(Aspartic acid,ASP)距离增大，两者之间形成的盐桥强度降低，由此降低了利培酮与多巴胺D2受体的结合能力。基于这两个方面促进作用，最终使得利培酮更容易从多巴胺受体结合口袋中解离，极大降低了利培酮在多巴胺D2受体上的结合保持时间，因此降低了利培酮对机体的药物副作用。
[0008]进一步地，所述太赫兹波的中心频率为3～6THz范围，电场强度为0.3～0.8V/nm。
[0009]进一步地，所述太赫兹波的中心频率为4～5THz范围，电场强度为0.4～0.6V/nm。
[0010]在这一范围内，太赫兹波促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的效率较好。
[0011]进一步地，所述太赫兹波的电场极化方向与多巴胺受体蛋白的主轴方向平行。
[0012]进一步地，所述药物小分子为携带哌嗪环、哌啶环结构且环上氮原子被质子化的的药物小分子。
[0013]这一类结构可以与多巴胺受体之间形成盐桥，且谐振频率类似，在太赫兹波的辐照下，会受到上述提及的盐桥强度降低的影响，进而导致药物小分子和多巴胺受体之间的亲和能力降低。
[0014]进一步地，所述多巴胺受体蛋白为多巴胺D1受体蛋白、多巴胺D2受体蛋白、多巴胺D3受体蛋白、多巴胺D4受体蛋白或多巴胺D5受体蛋白中的一种或多种。需要说明的是，药物小分子或者其他配体小分子与任一种多巴胺受体亚型均是通过盐桥的作用，只要降低盐桥的强度，就可以减小小分子与多巴胺受体的结合能力，进而促进两者解离。
[0015]需要说明的是，若太赫兹波辐照不会导致多巴胺D2受体端口的色氨酸疏水片被移开，只要小分子与多巴胺D2受体之间盐桥强度降低，其仍具备较好的促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的效果。
[0016]进一步地，所述药物小分子为多巴胺受体激动剂和/或多巴胺受体拮抗剂。
[0017]进一步地，所述药物小分子包括利培酮、阿立哌唑、齐拉西片、氟哌啶醇、螺哌隆或L
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741626中的一种或多种。
[0018]进一步地，所述促进有机小分子配体和多巴胺受体解离为：
[0019]移除多巴胺受体端口处的疏水片阻碍；和/或，降低所述有机小分子配体和多巴胺受体的结合能力。
[0020]进一步声明，本专利技术提供促的进有机小分子配体和多巴胺受体解离的方法可以适用于多种多巴胺受体和有机分子的结合体，并且其不用于任何诊断和治疗目的。本领域技术人员可以理解，在本领域中该方法可适用于各类非治疗目的的研究场合，并且可以发挥重大作用。
[0021]第二方面，本专利技术提供一种降低抗精神药物副作用的方法，包括：
[0022]采用上述方法促进多巴胺受体和抗精神药物分离。
[0023]抗精神病药物与多巴胺受体的解离时间与产生副作用大小密切相关，解离时间越长或者解离速度越慢，对肢体产生的副作用越强。因此，基于上述促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的方法，可将其应用于促使多巴胺受体和抗精神药物分离，进而产生降低抗精神药物副作用的作用。
[0024]第三方面，本专利技术提供一种促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的装置，包括太赫兹波发射装置；
[0025]所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种促进有机小分子配体和多巴胺受体解离的方法，其特征在于，包括：采用太赫兹波针对有机小分子配体和多巴胺受体的结合体进行辐照，促进有机小分子配体和多巴胺受体解离；所述太赫兹波的中心频率为0.1～10THz范围，电场强度为0.2～2.0V/nm。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述太赫兹波的中心频率为4～5THz范围，电场强度为0.4～0.6V/nm。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述太赫兹波的电场极化方向与多巴胺受体蛋白的主轴方向平行。4.根据权利要求1
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3任一项所述的方法，其特征在于，所述多巴胺受体为多巴胺D1受体蛋白、多巴胺D2受体蛋白、多巴胺D3受体蛋白、多巴胺D4受体蛋白或多巴胺D5受体蛋白中的一种或多种。5.根据权利要求1
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3任一项所述的方法，其特征在于，所述有机小分子配体为携带哌嗪环或哌啶环结构，且环上氮原子被质子化的药物小分子。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李阳梅，向左鲜，孙岚，戎有英，黄崟东，张子义，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院国防科技创新研究院，
类型：发明
国别省市：