(制造技术

本发明专利技术涉及式1所示的(

【技术实现步骤摘要】
(
±
)
‑
Marinopyrrole A衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及(
±
)
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Marinopyrrole A衍生物，含有该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法，以及该化合物用于抗病毒的用途。

技术介绍

[0002]天然产物(
±
)
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marinopyrrole A提取自海洋链霉菌菌株，是高卤代双吡咯类化合物，在体外具有较强抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin
‑
resistant staphylococcus aureus，MRSA)活性，并可作为抗凋亡蛋白家族成员Mcl
‑
1(myeloid cell leukemia
‑
1)的特异性抑制剂，能够协同 ABT
‑
737诱导ABT
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737耐药癌细胞凋亡(J.Biol.Chem.2012,287,10224)。通过计算机靶点预测及生化分析表明，(
±
)
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marinopyrrole A可以浓度依赖方式抑制胰蛋白酶活性，并可作为糖皮质激素受体、胆囊收缩素受体和食欲素受体的拮抗剂(Chem.Commun.2017,53,2272)。
[0003]尽管(
±
)
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marinopyrrole A表现出良好的体外抗菌和促癌细胞凋亡活性，但由于该化合物在体内易与哺乳动物的血清结合，导致其体内活性降低且毒性增大，限制了该化合物进一步的临床应用。因此，寻找活性更高的 (
±
)
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marinopyrrole A衍生物成为该类天然产物研究的一个新热点。进一步研究发现，苯环上4,4
’‑
位具有三氟甲基取代的化合物2表现出优于天然产物 (
±
)
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marinopyrrole A和万古霉素的抗MRSA活性(Mar.Drugs.2013,11,2927； 2014,12,2458)。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术的专利技术人意外地发现式1所示(
±
)
‑
Marinopyrrole A的衍生物具有抗病毒活性，特别是对寨卡病毒(ZIKV)、登革病毒(DENV)、乙脑病毒(JEV)、黄热病病毒(YFV)等黄病毒属和柯萨奇病毒(CA6， CA16)、71型肠道病毒等肠道病毒属病毒具有抑制活性。
[0006]因此，本专利技术的第一方面提供一种式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中：n为0
‑
5之间的整数，
[0009]R为羟基、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6烷基、叠氮基、5
‑
10元芳基、5
‑
10 元环烷基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂环基、被一个或多个R1取代的5
‑
10元芳基、被一个或多个R1取代的5
‑
10元环烷基、被一个或多个R1取代的5
‑
10 元杂芳基或被一个或多个R1取代的5
‑
10元杂环基，每个R1各自独立地为 C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、羟基取代的C1‑
C6烷基、甲氨基取代的C1‑
C6烷基、二甲氨基取代的C1‑
C6烷基、5
‑
6元芳基、5
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6元环烷基、5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基。
[0010]本专利技术的第二方面提供一种药物组合物，包含至少一种本专利技术第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在某些实施方案中，所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐以治疗病毒感染或由病毒感染引起的疾病的有效量存在。
[0011]本专利技术的第三方面提供一种制备本专利技术第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐的方法，包括：
[0012][0013]1)提供式2所示化合物和式3所示化合物；
[0014]2)使式2所示化合物在溶剂中并且在碱的存在下与式3所示化合物发生亲核取代反应；
[0015]其中n和R的定义如本专利技术所述。
[0016]本专利技术的第四方面提供本专利技术第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐在制备用于抗病毒的药物中的用途；或者在制备用于治疗病毒感染或由病毒感染引起的疾病的药物中的用途；或者在制备用于抑制病毒在细胞中复制或增殖的药物中的用途。
[0017]本专利技术的第五方面提供本专利技术第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其用于抗病毒；或者用于治疗病毒感染或由病毒感染引起的疾病；或者用于抑制病毒在细胞中复制或增殖。
[0018]本专利技术的第六方面提供一种治疗病毒感染或由病毒感染引起的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本专利技术第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐或其药物组合物。
[0019]本专利技术的第七方面提供一种抑制病毒在细胞(例如在体外或体内)中复制或增殖
的方法，包括：
[0020]1)提供本专利技术第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐；
[0021]2)使本专利技术第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐与所述细胞接触。
[0022]在某些实施方案中，式1中n为0、1、2、3、4或5。
[0023]在某些实施方案中，式1中n为0、1、2、3或4。
[0024]在某些实施方案中，式1中n为0、1、2或3。
[0025]在某些实施方案中，式1中n为1、2、3、4或5。
[0026]在某些实施方案中，式1中n为1、2、3或4。
[0027]在某些实施方案中，式1中n为1、2或3。
[0028]在某些实施方案中，式1中n为1、2、3、4或5，并且R为羟基、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6烷基或叠氮基。
[0029]在某些实施方案中，式1中n为0、1、2、3、4或5，并且R为5
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10 元芳基、5
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10元环烷基、5
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10元杂芳基、5
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10元杂环基、被一个或多个R1取代的5
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10元芳基、被一个或多个R1取代的5
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10元环烷基、被一个或多个 R1取代的5
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10元杂芳基或被一个或多个R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其中：n为0
‑
5之间的整数，R为羟基、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6烷基、叠氮基、5
‑
10元芳基、5
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10元环烷基、5
‑
10元杂芳基、5
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10元杂环基、被一个或多个R1取代的5
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10元芳基、被一个或多个R1取代的5
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10元环烷基、被一个或多个R1取代的5
‑
10元杂芳基或被一个或多个R1取代的5
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10元杂环基，每个R1各自独立地为C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、羟基取代的C1‑
C6烷基、甲氨基取代的C1‑
C6烷基、二甲氨基取代的C1‑
C6烷基、5
‑
6元芳基、5
‑
6元环烷基、5
‑
6元杂环基或5
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6元杂芳基。2.权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其中：n为0、1、2、3、4或5；优选地，n为0、1、2、3或4；优选地，n为0、1、2或3；优选地，n为1、2、3、4或5；优选地，n为1、2、3或4；优选地，n为1、2或3。3.权利要求1或2所述的化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其中：n为1、2、3、4或5，并且R为羟基、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6烷基或叠氮基；或者n为0、1、2、3、4或5，并且R为5
‑
10元芳基、5
‑
10元环烷基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂环基、被一个或多个R1取代的5
‑
10元芳基、被一个或多个R1取代的5
‑
10元环烷基、被一个或多个R1取代的5
‑
10元杂芳基或被一个或多个R1取代的5
‑
10元杂环基，每个R1各自独立地为C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、羟基取代的C1‑
C6烷基、甲氨基取代的C1‑
C6烷基、二甲氨基取代的C1‑
C6烷基、5
‑
6元芳基、5
‑
6元环烷基、5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基。4.权利要求1
‑
3任一项所述的化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其中：R为羟基、C1‑
C4烷氧基羰基、C1‑
C4烷基或叠氮基；或者R为5
‑
6元芳基、5
‑
6元环烷基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂环基、被一个或多个R1取代的5
‑
6元芳基、被一个或多个R1取代的5
‑
6元环烷基、被一个或多个R1取代的5
‑
10元杂芳基或被一个或多个R1取代的5
‑
10元杂环基，其中R1的定义如权利要求1所述；优选地，R为5
‑
6元芳基、5
‑
6元环烷基、5
‑
10元含氮杂芳基、5
‑
10元含氮杂环基、被一个或多个R1取代的5
‑
6元芳基、被一个或多个R1取代的5
‑
6元环烷基、被一个或多个R1取代的5
‑
10元杂芳基或被一个或多个R1取代的5
‑
10元杂环基，其中R1的定义如权利要求1所述；优选地，R为羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基或叠氮基；优选地，R为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基、
吡啶基、苯并噁唑基、1,3,4
‑
噻二唑基、1H
‑
四氮唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1
‑
氧化
‑
吡啶基、1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶基、噻唑基、1,2,4
‑
三氮唑基，所述苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基、苯并噁唑基、吡啶基、1,3,4
‑
噻二唑基、1H
‑
四氮唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1
‑
氧化
‑
吡啶基、1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶基、噻唑基或1,2,4
‑
三氮唑基任选地被一个或多个R1取代，其中R1的定义如权利要求1所述；优选地，R为羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基或叠氮基；优选地，R为吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基、吡啶基、苯并噁唑基、吡啶基、1,3,4
‑
噻二唑基、1H
‑
四氮唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1
‑
氧化
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吡啶基、1H
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，钟武，宋颢，肖雅心，吴平舟，曹瑞源，李月香，李薇，李松，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：