抗TIGIT抗体和使用方法技术

本发明专利技术提供抗TIGIT(具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体)抗体及其使用方法。胞免疫受体)抗体及其使用方法。胞免疫受体)抗体及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
抗TIGIT抗体和使用方法
[0001]本申请是申请日为2016年09月23日、中国申请号为201680055442.3、专利技术名称为“抗TIGIT抗体和使用方法”的专利技术申请的分案申请。
[0002]序列表
[0003]本申请含有序列表，已经以ASCII格式电子提交且据此通过援引完整收录。2016年9月22日创建的所述ASCII拷贝命名为50474
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120WO3_Sequence_Listing_9_22_16_ST25，而且大小为209,318个字节。
专利

[0004]本专利技术涉及抗TIGIT(具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体)抗体及其使用方法。
[0005]专利技术背景
[0006]免疫相关疾病(例如癌症)是在正常生理学中对于应答创伤(insult)或损伤(injury)、自创伤或损伤启动修复、及发起先天性和获得性防御是至关重要的复杂生物学途径的表现或后果。在这些正常生理学途径引起另外的创伤或损伤(与应答的强度直接相关(例如作为异常调节或过度刺激的后果)或作为对自身的反应)时发生疾病或病理。
[0007]虽然这些疾病的发生常常牵涉多步骤途径且常常牵涉多种不同生物学系统/途径，但是这些途径的一种或多种中的关键点处的干预可具有改善或治疗效果。治疗性干预可以通过拮抗有害过程/途径或刺激有益过程/途径而发生。
[0008]许多免疫相关疾病是已知的且已经广泛研究。此类疾病包括癌症(瘤形成)，免疫介导的炎性疾病，非免疫介导的炎性疾病、传染病、和免疫缺陷病。
[0009]T淋巴细胞(T细胞)是哺乳动物免疫应答的重要成分。T细胞识别与由主要组织相容性复合物(MHC)内的基因编码的自身分子联合的抗原。该抗原可以与MHC分子一起展示在抗原呈递细胞(APC)、受病毒感染的细胞、癌细胞、移植物、等的表面上。T细胞系统清除这些对宿主哺乳动物造成健康威胁的改变的细胞。T细胞包括辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。辅助性T细胞在识别APC上的抗原
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MHC复合物后大量增殖。辅助性T细胞还分泌多种细胞因子(即淋巴因子)，它们在B细胞、细胞毒性T细胞，和多种参与免疫应答的其它细胞的活化中发挥中心作用。
[0010]调节性T细胞(Treg)是在抑制自身反应性免疫应答中发挥至关重要作用的辅助性T细胞子集且常常在慢性发炎部位，诸如在肿瘤组织中找到。Treg在表型上通过CD25，CLTA4，GITR，和神经毡蛋白
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1)的高细胞表面表达来定义且在转录因子FOXP3的控制下。Treg经由接触依赖性机制和细胞因子生成发挥它们对活化的T细胞的遏制功能。Treg还通过与树突细胞(DC)上的配体的直接相互作用来调控免疫应答，诸如CD40L连接和CTLA4与DC上的B7分子的相互作用，其引发对吲哚胺2,3
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双加氧酶(IDO)的诱导。DC是能够针对自身或非自身抗原诱导免疫或耐受的专职APC。DC扩充的Treg在体外遏制同种异体反应性应答，而且当过继性转移时，适宜的Treg抑制NODscid小鼠中的糖尿病或实验诱发的哮喘。DC上的配体与Treg的特异性相互作用还能消除它们的遏制性功能，诸如GITR在小鼠中的参与，提示DC可能在调控Treg功能中具有兼职作用。
[0011]分子CTLA4和GITR分别是共刺激/抑制分子的CD28
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B7和TNF超家族内定义的配体的代表。这些分子在Treg上高表达但典型地在活化的T细胞上上调。更近地，将一种称作TIGIT(出于具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体)的蛋白质鉴定为一种细胞表面结合的蛋白质，其在T细胞中特异性表达，拥有一个IgV域，一个跨膜域，和两个假定的免疫受体酪氨酸抑制性(ITIM)基序。TIGIT显示出特别在Treg和记忆T细胞子集，以及NK细胞上表达。因为关于免疫相关病症，特别是癌症的新的治疗剂和治疗方法存在未满足的需要，所以本文中描述的是出乎意料有效的治疗性组合物，诸如抗TIGIT抗体及其组合物，和免疫相关病症和癌症的治疗方法，它们牵涉调控TIGIT与其结合配偶的相互作用。
[0012]专利技术概述
[0013]本专利技术提供抗TIGIT(具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体)抗体及其变体，它们具有改善的特性，包括例如结合亲和力，交叉反应性，药动学，和/或表达。特别地，本专利技术提供抗TIGIT抗体及其变体，它们拥有例如对人TIGIT的高结合亲和力；人TIGIT，食蟹猴(cyno)TIGIT，和/或家兔TIGIT之间的交叉反应性；食蟹猴中的期望清除特性；和赋予抗体及其变体以高稳定性的生物化学和生物物理学特性。
[0014]在一个方面，本专利技术特征在于一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含人TIGIT的氨基酸残基Ser78，Ser80，和Lys82中一个或多个的表位。在一个实施方案中，该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Ser80和Lys82。在另一个实施方案中，该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Ser78，Ser80，和Lys82。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Ala67。在另一个实施方案中，该表位进一步包含选自由人TIGIT的Glu60，Leu65，和Ile68组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。在另一个实施方案中，该表位进一步包含选自由人TIGIT的Gln56，Asn70，Leu73，和His111组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。在另一个实施方案中，该表位进一步包含选自由人TIGIT的Thr55，Asn58，Asp63，Gln64，His76，Ile77，和Pro79组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。在另一个实施方案中，该表位由人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Gln56，Asn58，Glu60，Asp63，Gln64，Leu65，Ala67，Ile68，Asn70，Leu73，His76，Ile77，Ser78，Pro79，Ser80，Lys82，和His111组成。
[0015]在另一个方面，本专利技术特征在于一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Ser80，和Lys82中一个或多个的表位。在一个实施方案中，该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Lys82。在另一个实施方案中，该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Ser80，和Lys82。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Gln56。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Ile77或Pro79。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Ile77和Pro79。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Asn58或Glu60。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Asn58和Glu60。在另一个实施方案中，该表位进一步包含选自由人TIGIT的Leu65，Ile68本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含人TIGIT的氨基酸残基Ser78，Ser80，和Lys82中一个或多个的表位。2.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Ser80，和Lys82中一个或多个的表位。3.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含互补位，其包含选自由重链可变区氨基酸残基Asn32，Tyr52，Arg52b，Phe53，Lys54，Tyr56，Asp58，Tyr99，Asp100，Leu100a，Leu100b，和Ala100c和轻链可变区氨基酸残基Tyr27d，Tyr92，Ser93，Thr94，和Phe96组成的组的一个或多个氨基酸残基。4.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含选自由人TIGIT的Gln53，His111，和Tyr113组成的组的一个或多个氨基酸残基的表位。5.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含下述六种高变区(HVR)：包含SNSAAWN(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列的HVR
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H1；包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列的HVR
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H2；包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列的HVR
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H3；包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO：4)的氨基酸序列的HVR
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L1；包含WASTRES(SEQ ID NO：5)的氨基酸序列的HVR
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L2；和包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO：6)的氨基酸序列的HVR
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L3。6.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含下述六种HVR：包含SYPMN(SEQ ID NO：17)的氨基酸序列的HVR
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H1；包含WINTNTGNPTYVQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：