一种治疗非小细胞肺癌的化合物制造技术

本发明专利技术为一种治疗非小细胞肺癌的化合物，具体来讲是一种ALK激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的化合物。本发明专利技术了新一代的ALK激酶抑制剂，可以成功的用来治疗ALK激酶驱动的各类相关癌症。ALK激酶抑制剂对于亚裔人种更具有意义，因为ALK激酶基因的突变在亚裔人种中比欧美种群要高出一倍，在非小细胞肺癌病人中能够达到8～10%。因此成功的开发ALK激酶抑制剂一定会具有良好的经济效益和社会效益。国内对于第三代ALK抑制剂的研发还是空白。因此成功的开发ALK激酶抑制剂将会填补国内的空白，同时达到世界先进水平。先进水平。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗非小细胞肺癌的化合物


[0001]本专利技术涉及一种治疗非小细胞肺癌的化合物，属于医药


技术介绍

[0002]近年来，在肺癌的分子靶向治疗领域，研究热点一直集中在EGFR、K-ras和 VEGF等靶点上，涌现出许多针对这些靶点的抗肺癌药物，也取得了较好的治疗效果。临床研究发现，ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。ALK(anaplastic lymphoma kinase,间变性大细胞淋巴瘤激酶)融合蛋白的突变是非小细胞肺癌中一类非常重要的靶点。这个靶点的作用明确，一旦确诊后对症用药，响应率高，治疗效果好，安全性高。美国肺癌突变联盟报告称在901例患者中，采用ALK分离检测时，ALK阳性占8.3％的腺癌(较年轻，女性和从不吸烟者较多)。此外，研究人员采用包含9种已知的EML4-ALK融合转录物，和ALK RNA水平的多重逆转录聚合酶链反应，检测大规模筛选4500例非小细胞肺癌患者福尔马林固定石蜡包埋组织后，报告了3.2％的ALK阳性率。回顾性组织库研究显示，ALK基因重排非小细胞肺癌的发生约占非小细胞肺癌的3％-5％，不同种族的发生率无明显差异。ALK 基因重排非小细胞肺癌患者往往是年轻人(确诊时大约50岁)，和从不吸烟者(约 70％-75％)，或少量吸烟者。绝大多数表现为腺癌，且无性别倾向。与有EGFR突变的患者相比，ALK阳性患者确诊时中位年龄较为年轻(分别为61和57岁)，从未吸烟者或少量吸烟者所占比例较高(一生<100支香烟；48％对比67％)。ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学正在不断进展，并且未来的比较性研究应控制可能影响预后的临床和患者特征。
[0003]目前世界范围内已经上市的ALK抑制剂已经经历了第一代至第三代三个阶段。研发新一代的ALK抑制剂治疗非小细胞肺癌是非常紧迫的。

技术实现思路

[0004]技术问题
[0005]本专利技术提供一种治疗非小细胞肺癌的化合物，具体来讲是一种ALK激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的化合物。
[0006]技术方案
[0007]本专利技术提供一种治疗非小细胞肺癌的化合物，即通式(I)表示的化合物：
[0008][0009]式中：R1为氢原子、C1～C5直链或支链烷基，R2为氢、卤素或者C1～C6直链或支链烷基。
[0010]所述治疗非小细胞肺癌的化合物，R1为C1～C5直链或支链烷基时，烷基上含有羟基、二甲氨基或氨基取代基。
[0011]所述治疗非小细胞肺癌的化合物，R2为卤素时，卤素为溴、氟或氯原子。
[0012]所述治疗非小细胞肺癌的化合物，用于制备ALK蛋白驱动的非小细胞肺癌药物中。
[0013]有益效果
[0014]本专利技术了新一代的ALK激酶抑制剂，可以成功的用来治疗ALK激酶驱动的各类相关癌症。ALK激酶抑制剂对于亚裔人种更具有意义，因为ALK激酶基因的突变在亚裔人种中比欧美种群要高出一倍，在非小细胞肺癌病人中能够达到8～10％。因此成功的开发ALK激酶抑制剂一定会具有良好的经济效益和社会效益。
[0015]另外国内对于第三代ALK抑制剂的研发还是空白。因此成功的开发ALK激酶抑制剂将会填补国内的空白，同时达到世界先进水平。
具体实施方式
[0016]实施例1、治疗非小细胞肺癌化合物1制备
[0017][0018]步骤1：将原料A(0.1mol),B(0.1mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)溶于10ml乙腈中，加热回流反应一小时后，浓缩至干所得油状物溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化锂 (0.15mol)，室温下水解过夜。将反应液浓缩至干后，加水以0.1N稀盐酸调节pH至产品析出。收集析出固体，烘干后加入三氟醋酸5ml中室温反应1小时后浓缩得固体，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，收集固体干燥后得到中间体C，此中间体C可以直接用于下一步反应。
[0019]步骤2：将中间体C(0.05mol)溶于二氯甲烷10ml中，加入4-二甲氨基吡啶以及二环已基碳二亚胺，室温下搅拌反应过夜。抽滤除去析出固体后，将二氯甲烷浓缩至1ml 后进行柱层析，得到实施例1的分子。
[0020]实施例2、治疗非小细胞肺癌化合物2制备
[0021][0022]按实施例1的合成方法由相应原料合成实施例2。
[0023]实施例3、治疗非小细胞肺癌化合物3制备
[0024][0025]按实施例1的合成方法由相应原料合成实施例3。
[0026]实施例1、治疗非小细胞肺癌化合物4制备
[0027][0028]按实施例1的合成方法由相应原料合成实施例4。
[0029]实施例5：细胞活性检测：
[0030]实验方法
[0031]受试物储存液配制(避光操作)：以DMSO或相应溶媒溶解受试药物。配制成合适浓度(一般为10-2M)的储存液。置于-20℃存放。实验时以不含FBS的细胞培养所需相应培养基
作为稀释液，稀释受试物储存液，以获得所需各实验浓度。
[0032]在96孔培养板中，根据不同细胞对不同药物的敏感性，可选择最高剂量为 100μM或10μM等浓度，按合适比例(一般为1：10或1：3)系列稀释得到9个剂量浓度。每个剂量做3复孔，100μl/孔，为测试孔。以受试物稀释液替代药液，加入细胞对照孔(不含药液，需加入细胞)，3或6复孔，100μl/孔。以受试物稀释液替代药液，加入阴性对照孔(不含药液和细胞)，3或6复孔，100μl/孔。接种细胞(避光操作)：除阴性对照孔之外，每个待测孔加入100μl完全培养基细胞悬液，其中含有相应细胞数以确保达到培养所需时间时细胞对照组的细胞刚好铺满孔底面，并使得检测的吸光值在合理范围内。阴性对照孔(不含药液和细胞)以受试物稀释液替代细胞悬液， 100μl/孔。CO2培养箱中培养至所需时间(一般为72小时)。贴壁细胞吸弃测试孔内液体。每个测试孔加入100μLCCK-8检测液(含10％CCK-8，5％FBS的相应培养基)；悬浮细胞每孔直接加入20μLCCK-8检测液，在CO2培养箱中孵育2-4小时。以酶标仪 A450nm检测OD值。
[0033]数据分析
[0034]使用下列公式计算细胞存活率百分比：
[0035](O.D.测试孔
–
O.D.阴性对照孔)/(O.D.细胞对照孔-O.D.阴性对照孔)
×
100。
[0036]使用Graphpad Prism6.0软件(Golden software,Golden,Colorado,USA)的非线性回归数据分析方法计算IC50。细胞检测结果如下：
[0037]化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗非小细胞肺癌的化合物，即通式（）表示的化合物：（）式中：R1为氢原子、C1~C5直链或支链烷基，R2为氢、卤素或者C1~C6直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述一种治疗非小细胞肺癌的化合物，R1为C1~C5直链或支链烷基时...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺乾辉，邱飞，
申请(专利权)人：启东泓昱生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：