一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法技术

本发明专利技术属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种1α

【技术实现步骤摘要】
一种1
α
‑
羟基去氢表雄酮的制备方法


[0001]本专利技术属于甾体激素药物的制备
，具体涉及一种1α
‑
羟基去氢表雄酮的制备方法。

技术介绍

[0002]1α
‑
羟基去氢表雄酮是一种非常重要的甾体药物化合物，CAS#：20998
‑
18
‑
9，其结构式如下：
[0003][0004]1α
‑
羟基去氢表雄酮可作为起始原料，市场前景药物广阔，用于制备阿法骨化醇等骨化醇类药物，其现有的制备方法主要分为化学合成法和微生物法两类，化学合成法主要以1,4
‑
雄烯二酮和去氢表雄酮为起始物料。
[0005]1973年，文献Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1974),22(9),2101
‑
7报道了关于1α
‑
羟基去氢表雄酮的合成，该文献以1,4
‑
雄烯二酮为起始原料，先对17位羰基进行缩酮保护，再进行4位双键重排转位和3位羰基还原，引入3β
‑
羟基，然后与乙硼烷和双氧水反应得到1α
‑
羟基化合物，盐酸条件下水解脱去保护基得到1α
‑
羟基去氢表雄酮。该路线在环氧反应时选择性较差，化合物4中两个双键的位置都可能进行环氧反应引入羟基，1位双键引入羟基时又会产生位置异构体(产物1α
‑
羟基去氢表雄酮缩酮物5a，15％；2α
‑
羟基去氢表雄酮缩酮物5b，20％)，产物分离提纯困难，收率低，仅为5.5％；同时该工艺中还使用了毒性较大的乙硼烷，限制了其工艺生产，路线如下图所示：
[0006][0007]公开日为2010年9月29日、公开号为CN 101845073 A的中国专利报道了以乙二醇保护的去氢表雄酮为起始原料，通过脱氢氧化、环氧、锂
‑
氨还原和脱保护四步反应得到1α
‑
羟基去氢表雄酮。该方法合成路线中脱氢氧化使用钯催化剂，回收难，成本高，环境污染大；锂
‑
氨还原反应条件剧烈，设备要求高，不利于工业放大生产。路线如下图所示：
[0008][0009]综上所述，目前报道的1α
‑
羟基去氢表雄酮合成工艺中主要存在的问题为：
[0010](1)引入1α
‑
羟基时选择性差，导致异构体比例大，通常需要借助过柱分离等技术去除异构体，技术要求较高，分离困难，收率低；
[0011](2)脱氢氧化通常采用钯试剂，后处理复杂且钯试剂回收困难，成本高，利用锂
‑
氨还原反应进行双键重排转位，反应需要在液氨中进行，条件剧烈，生产过程中存在的安全隐患大，对生产工艺提出了较高要求，后处理麻烦，对环境污染较大，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0012]针对上述现有技术存在的问题和不足，本专利技术的目的是提供一条收率高、异构体少、成本低廉、可实现1α
‑
羟基去氢表雄酮工业化生产的化学合成方法。
[0013]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实施的：
[0014]本案提供的技术方案如下：采用化合物Ⅰ即1,4
‑
雄烯二酮为起始原料，依次经缩酮反应、转位反应、环氧反应和还原水解反应“一锅法”制备得到目标产物V即1α
‑
羟基去氢表雄酮，质量总收率高于63％，目标产物
Ⅴ
的纯度＞95.0％，合成路线为：
[0015][0016]具体来说，本专利技术的技术方案如下：
[0017]一种1α
‑
羟基去氢表雄酮的制备方法，包括如下步骤：
[0018](1)缩酮反应，即化合物Ⅰ(即1,4
‑
雄烯二酮)在二氯甲烷中、对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯催化下与乙二醇反应，制得缩酮产物II，
[0019]具体包括：
[0020]将1,4
‑
雄烯二酮、对甲苯磺酸和二氯甲烷投入反应瓶，氮气保护下搅拌溶清，缓慢
滴加原甲酸三乙酯与乙二醇，滴加时间1小时，控温15～25℃反应。保温反应结束，碳酸氢钠溶液调pH＝8～9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，加水水析，抽滤，环己烷打浆，干燥，得缩酮产物II。
[0021](2)转位反应，即缩酮产物II在转位试剂作用下发生转位，得到转位产物III，
[0022]具体包括：
[0023]将缩酮产物II加入溶剂中，氮气保护下控制温度搅拌，加入转位试剂，检测反应完成后，倒入酸水中水析，过滤，水洗至中性，甲醇精制，得转位产物III；
[0024]其中，所述溶剂选自叔丁醇或二甲亚砜中的一种，作为优选，本专利技术体系中溶剂用量仅3～5V；
[0025]所述转位试剂可以是叔丁醇钾和DBU(即1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯)组合或叔丁醇钾和DBN(即1,5
‑
二氮杂双环[4.3.0]‑5‑
壬烯)组合中的一种，其中，叔丁醇钾用量为缩酮产物II重量的0.5～1.5W，所述DBU或DBN用量为缩酮产物II重量的0.5～1W；
[0026]所述转位反应中反应温度20～60℃，反应时间3～10小时；
[0027]所述转位反应中缩酮产物II:溶剂:叔丁醇钾:DBU或DBN重量体积比是1W:3～5V:0.5～1.5W:0.5～1W。
[0028](3)环氧反应，即转位产物III在四氢呋喃中，碱性条件下与环氧试剂反应，得到环氧物IV，
[0029]具体为：
[0030]反应瓶中加入转位产物III和四氢呋喃，控制温度缓慢加入环氧试剂和氢氧化钠甲醇溶液，保温搅拌反应，加入亚硫酸钠溶液淬灭，浓缩，降温抽滤，滤饼饮用水洗涤至中性，得环氧物IV。
[0031]其中，所述环氧试剂为双氧水、过氧叔丁醇中的一种；
[0032]所述环氧反应中转位产物III：四氢呋喃：环氧试剂：氢氧化钠甲醇溶液重量体积比是1W:5～15V:0.5V～1V:0.05V～0.15V；反应温度0
‑
30℃，反应时间为6
‑
24小时。
[0033](4)还原水解反应，即环氧物IV在溶剂中，吡啶和催化剂存在下与还原剂反应，还原反应温度为
‑
30～30℃，反应时间为0.5～5小时，甲醇淬灭后，再在酸性条件下水解，得到目标产物V，
[0034]具体为：
[0035]反应瓶中加入溶剂、催化剂、环氧物IV和碱，氮气保护下于25～30℃搅拌30分钟，控温缓慢加入还原剂，添加结束后控制温度搅拌反应，滴加1V甲醇淬灭反应，加入1.5V盐酸，升温至40～50℃水解反应1小时，减压浓缩除去溶剂，水析抽滤，饮用水洗涤滤饼，加入
甲醇精制，干燥得目标产物V；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1α
‑
羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以化合物I即1,4
‑
雄烯二酮为起始原料，依次经缩酮反应、转位反应、环氧反应和还原水解反应制备得到目标产物
Ⅴ
即1α
‑
羟基去氢表雄酮，其中，所述的环氧反应为：转位产物III在四氢呋喃中，碱性条件下与环氧试剂反应，得到环氧物IV，所述的还原水解反应为：环氧物IV在溶剂中，吡啶和催化剂存在下与还原剂反应，还原反应温度为
‑
30～30℃，反应时间为0.5～5小时，甲醇淬灭后，再在酸性条件下水解，得到目标产物V，合成线路反应式为：2.根据权利要求1所述的一种1α
‑
羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的环氧反应中：环氧试剂为双氧水或过氧叔丁醇；碱性采用氢氧化钠甲醇溶液；所述的转位产物III：四氢呋喃：环氧试剂：氢氧化钠甲醇溶液重量体积比是1W:5～15V:0.5V～1V:0.05V～0.15V；反应温度0
‑
30℃，反应时间为6
‑
24小时。3.根据权利要求1所述的一种1α
‑
羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的还原水解反应中：所述的溶剂为四氢呋喃或二氧六环；还原剂为氢化铝锂或二异丁基氢化铝；催化剂为六水合四氟硼酸亚铁和三苯基膦或1,1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴静，陈德家，黄雅文，
申请(专利权)人：仙琚嘉兴医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：