用于消除耳念珠菌移生的如依贝瑞芬赫普的抗真菌剂制造技术

英夫马芬净衍生物三萜类抗真菌化合物用于从被真菌移生的个体的解剖区域消除真菌移生。所述英夫马芬净衍生物三萜类(或其医药上可接受的盐或水合物)是(1,3)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于消除耳念珠菌移生的如依贝瑞芬赫普的抗真菌剂


[0001]本专利技术是关于英夫马芬净(enfumafungin)衍生物三萜类抗真菌化合物用于使被易感真菌移生的个体消除移生的用途。更特定来说，本专利技术是关于作为(1,3)
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葡聚糖合成的抑制剂的英夫马芬净衍生物三萜类(或其医药上可接受的盐或水合物)用于可因此策略而受益的个体中使身体部位消除耳念珠菌(Candida auris)移生的用途。耳念珠菌是真菌，其可例如保留于过去曾因此受感染者的皮肤中。如本文所述，本专利技术英夫马芬净衍生物三萜类抗真菌剂合物的用途包括(但不限于)：在过去曾受耳念珠菌感染且倾向复发和/或可能将真菌传播给可能易感的其它个体的被耳念珠菌移生的患者中，使皮肤或粘膜消除移生。尽管本专利技术并不涉及使无生命物体(例如地板、家具、仪器)本身消除移生，但本专利技术可通过使原本将通过接触散布耳念珠菌的个体消除移生而减少此类物体的移生，此减少在例如医院、安宁房和护理院等环境中特别有益。

技术介绍

[0002]真菌感染是主要医疗问题且最常见表现为侵袭性或全身性真菌病(例如，念珠菌菌血症、侵袭性曲菌病)、局部性真菌感染(例如，胸膜积脓和位于腹部、脑、肺等中的脓疡)以及粘膜皮肤感染(例如口腔、食道和阴门阴道念珠菌病)。感染的类型和范围取决于真菌病原体的毒力因子、宿主的防御和所涉及的解剖区域。
[0003]严重的全身性或侵袭性真菌感染在免疫受损患者中更常见，例如接受化学疗法以治疗恶性肿瘤、或接受免疫调节剂以治疗慢性炎症病况、或患有获得性或由遗传性疾病所致的免疫缺陷的患者。尽管目前有可用抗真菌剂疗法，但根据病原体和患者的基本状况，全身性真菌感染与高达50％或以上的死亡率相关。
[0004]局部性和全身性真菌感染通常是经由真菌从通常其移生的局部区域播散到通常无菌的区域而引起(例如，肠穿孔或手术后的腹腔脓疡)或源于真菌进入血液或淋巴系统到达特定器官(例如，肺、肝、脾)并发展成真菌血症或深部感染。出于本申请案的目的，真菌移生是指在其中不存在由真菌的存在引起的临床上可鉴别的宿主炎症反应的解剖区域中存在真菌(也就是说，真菌并未引起感染或感染的症状)。易感个体中的真菌移生可促进移生菌病原体感染的建立，并且可促进病原体向其它个体的散布。在处理不易于治疗、已对抗真菌剂产生抗药性和/或导致高死亡率的真菌时，此可变得特别麻烦。
[0005]耳念珠菌是多重抗药性健康照护相关的真菌病原体，其已成为全球挑战。最近的报告强调了由于生物体错误鉴别、抗真菌药物的高抗药率和显著患者死亡率而引起的持续挑战。耳念珠菌在健康照护机构内和其间传播可能由促进皮肤移生和环境持久性的毒力因子促进的偏好在念珠菌属中是独特的。
[0006]耳念珠菌经常导致患者皮肤的长期移生和周围环境的污染，从而导致医院和长期照护机构的院内爆发。临床医师、感染预防和控制从业人员以及公共卫生官员目前正面临如何减轻由此病原体所造成的威胁的问题。通常，患有症状性疾病的患者应立即使用抗真菌剂进行治疗，但尚未充分定义对耳念珠菌移生的患者的最优管理。然而，已认识到，耳念
珠菌移生的患者可处于增加的发展症状性感染的风险下，并且其可在病原体到其它易感个体的传播中起重要作用。
[0007]疾病控制中心(Center for Disease Control,CDC)认为耳念珠菌对全球健康构成严重威胁。CDC出于多种原因而关注耳念珠菌。病原体通常具有多重抗药性，此意味着其对通常用于治疗念珠菌属感染的多种抗真菌药物具有耐药性。此外，难以利用标准实验室方法进行鉴别，并且在没有特定技术的实验室中可能会错误鉴别，并且错误鉴别可导致不恰当管理。此外，病原体已在医疗环境中引起爆发，并且因此重要的是在住院患者中快速鉴别耳念珠菌，以便健康照护机构可采取特别预防措施以阻止其散布。CDC在其网页https://www.cdc.gov/fungal/candida
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auris/fact
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sheets/c
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auris
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colonization.html上论述耳念珠菌移生造成的特定挑战，提到病原体可在医院和护理院中从一个患者散布到另一患者。患者可在其身体的某处携带耳念珠菌，此真菌不会使其生病。当医院和护理院的个体被移生时，耳念珠菌可容易地从其散布到附近的其它人，或散布到附近物体且然后散布到其它人。尽管可实施简单测试以检查某人是否有真菌移生，但在其身体的某处具有耳念珠菌的人可能没有感染或感染的症状，并且甚至可能未意识到会对其它人造成风险且可将耳念珠菌散布给其它人。另外，有耳念珠菌移生的人随后可能会因真菌本身而患病，因此健康照护提供者必须考虑采取额外步骤以防止感染。CDC建议将耳念珠菌移生的患者隔离并采取接触预防措施，此增加医疗系统中这些病例的管理成本。
[0008]对2013年5月与2016年8月之间在美国发现的前7例经鉴别耳念珠菌感染的调查显示，在其最初感染后数周到数月，在皮肤和其它身体部位出现耳念珠菌移生，此可导致医疗环境的污染并造成持续传播的风险。(瓦莱布哈内尼S(Vallabhaneni S)、卡伦A(Kallen A)、蔡瑞雄S(Tsay S)等人,对前7例全球新兴的侵袭性、多重抗药性真菌的耳念珠菌报告病例的调查—美国(Investigation of the first seven reported cases of Candida auris,a globally emerging invasive,multidrug
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resistant fungus—United States),2013年5月
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2016年8月.发病率和死亡率周报(Morb Mortal Wkly Rep)2016；65:1234
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1237.DOI:http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6544e1.)当前对耳念珠菌感染的建议治疗选择(例如棘白菌素(echinocandins))并不能阻止患者继续被真菌移生，特别是在皮肤上。而且，考虑到耳念珠菌通常对其它抗真菌剂(例如唑类和多烯)具有抗药性，因此这些其它药剂也不能提供消除移生的适宜替代方法。举例来说，尽管唑类具有在组织中实现高浓度的能力，但其并不能使真菌移生的解剖区域消除耳念珠菌移生。目前，CDC并不建议在没有感染迹象时对从非侵袭性位点鉴别的耳念珠菌(例如呼吸道、尿液和皮肤移生)进行抗真菌剂治疗。(https://www.cdc.gov/fungal/candida
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treatment.html.)
[0009]在报告爆发的医院中已尝试利用局部2％水性洗必泰(chlorhexidine)擦剂的消除移生策略。(鲁伊斯
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盖坦A(Ruiz
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Gaitan A)等人,欧洲一家三级护理医院由于长本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种从被耳念珠菌移生的个体的解剖区域消除耳念珠菌移生的方法，所述方法包含向所述个体投与式(I)化合物：或其医药上可接受的盐或水合物，其中：X是O或H，H；R
e
是C(O)NR
f
R
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或含有1或2个氮原子的6元环杂芳基，其中所述杂芳基任选地在环碳上经氟或氯或在环氮上经氧单取代；R
f
、R
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、R6和R7各自独立地是氢或C1‑
C3烷基；R8是C1‑
C4烷基、C3‑
C4环烷基或C4‑
C5环烷基
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烷基；R9是甲基或乙基；且R8和R9任选地在一起形成含有1个氧原子的6元饱和环。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述解剖区域是皮肤。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述解剖区域是粘膜组织。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述粘膜组织是呼吸道、胃肠或尿路粘膜组织。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体是人类个体。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐或水合物是经口投与。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐或水合物是经静脉内投与。8.一种从被耳念珠菌移生的个体的解剖区域消除耳念珠菌移生的方法，所述方法包含向所述个体投与式(II)化合物：其是(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)
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15
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氨基
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三甲基丁基]氧基]
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1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a
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十二氢
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菲并[1,2
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甲酸，或其医药上可接受的盐或水合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述解剖区域是皮肤。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述解剖区域是粘膜组织。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述粘膜组织是呼吸道、胃肠或尿路粘膜组织。12.根据权利要求8所述的方法，其中所述个体是人类个体。13.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物是经口投与。14.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物是经静脉内投与。15.一种从被耳念珠菌移生的个体的解剖区域消除耳念珠菌移生的方法，所述方法包含向所述个体投与式(IIa)的化合物：其是(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)
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甲酸，或其医药上可接受的盐或水合物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述解剖区域是皮肤。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述解剖区域是粘膜组织。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述粘膜组织是呼吸道、胃肠或尿路粘膜组织。19.根据权利要求15所述的方法，其中所述个体是人类个体。20.根据权利要求15所述的方法，其中所述式(IIa)化合物或其医药上可接受的盐或水合物是经口投与。21.根据权利要求15所述的方法，其中所述式(IIa)化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：西尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：