吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途制造技术

本发明专利技术涉及吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途。本发明专利技术还涉及包含所述盐的药物组合物，以及所述盐或所述盐的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻通过MAO

【技术实现步骤摘要】
吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途，具体涉及(2S,4S)
‑4‑
氟
‑1‑
(4
‑
(3
‑
氟苄氧基)苄基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺的盐、所述盐的晶型及它们的用途，进一步涉及包含所述的盐或所述盐的晶型的药物组合物。

技术介绍

[0002]帕金森病(Parkinson
’
s disease,PD)是一种常见的神经系统慢性退行性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10％的患者有家族史。帕金森病起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。
[0003]帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
[0004]大多数病例发病很可能与环境因素有关，或者是环境因素与遗传因素相互作用的结果。部分发病机制牵涉到自由基、氧化应激、谷氨酸兴奋性毒性、缺乏神经营养剂、炎症、凋亡和线粒体复合物I缺失，在级联式生化反应中这些机制相互作用最终导致神经元死亡(Teismann P,Schulz JB.Celluar pathology of Parkinson
’
s disease:astrocytes,microglia and inflammation[J].Cell Tissue Res,2004,318:149
‑
161)。部分家族性PD中遗传因素起了决定性作用。近来遗传学研究发现，在大多数PD的发病机制中，泛素
‑
蛋白酶体系统功能缺陷以及变性蛋白的异常聚集起了重要作用。另外，氧化应激以及自由基的形成、谷氨酸过度释放介导的兴奋性毒性、线粒体功能障碍、炎症以及泛素
‑
蛋白酶体系统损害导致的神经元凋亡等因素与疾病的进展密切相关。
[0005]目前，PD的主要治疗方法是多巴胺替代的对症治疗，左旋多巴(L
‑
dopa)仍是临床上控制PD症状和体征的最有效药物(RASCO O,GOETZ C,KOLLER W,et al.Treatment interventions for Parkinson
’
s disease:an evidence based assessment[J].Lancet,2002,359(9317):1589
‑
1598)。虽然L
‑
dopa能够暂时性控制PD的症状，但长期用药会导致如异动症、运动波动和精神症状等许多不良反应。尽管使用持续的DA能神经元刺激、外科途径的深部脑刺激(deep brain stimuli,DBS)、长效的多巴胺受体激动剂能在一定程度上减少这些并发症的发生(SCHAPIRA A H V,EMREB M,JENNER P,et al.Levodopa in the treatment of Parkinson
’
s disease[J].Eur J Neurol,2009,16(9):982
‑
989)，但并不能延缓疾病的进展。此外，多巴胺受体激动剂如卡麦角林(cabergoline)，儿茶酚
‑
氧位
‑
甲基转移酶抑制剂(COMT)如恩他卡朋(Comtan)，谷氨酸受体拮抗剂如美金刚(memantine)，抗胆
碱制剂如苯海索(benzhexol,安坦)，均有不良反应，但均可用于左旋多巴的辅助药物，可通过联合用药的不同的作用机制增强左旋多巴药效，降低左旋多巴用量，减少不良反应。因此，研究开发出既能改善PD患者DA能和非DA能系统的症状，又能减慢甚至阻止疾病进展而发挥神经保护作用的新药，尤为重要。
[0006]单胺氧化酶(MAO,EC 1.4.3.4)是一种含黄素酶，为催化单胺氧化脱氨反应的酶，负责对内源性单胺神经递质进行氧化脱氨，内源性单胺神经递质包括：多巴胺、5
‑
羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量胺例如苯基乙胺以及许多胺异生素等。单胺氧化酶可分为单胺氧化酶A(MAO
‑
A)和单胺氧化酶B(MAO
‑
B)两个亚型。它们的基因编码不同(A.W.Bach等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988,85,4934
‑
4938)，并且在结构、组织分布和底物特异性方面也有差异。MAO
‑
A多存在于肝脏、胃肠黏膜，可灭活血液循环系统中的儿茶酚胺及饮食中的血管活性物质(如酪氨酸)，从而辅助脑内神经递质降解；而MAO
‑
B主要存在于脑内及血小板中。MAO
‑
A对章鱼胺、5
‑
羟色胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有更高的亲和性；而MAO
‑
B的天然底物是酪氨和苯基乙胺。不过这两种同工型均可氧化多巴胺。
[0007]单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO
‑
B)是DA分解代谢的关键酶之一，通过选择性、特异性抑制内源性和外源性多巴胺分解，延长多巴胺的作用时间，从而改善临床症状，可用于PD早期单药治疗及出现症状波动后的辅助治疗。主要有以下3个作用：(1)将多巴胺分解为3,4
‑
二羟基苯乙酸和高香草酸，同时产生小分子H2O2，对神经细胞产生毒性作用；(2)使刺激多巴胺分泌、抑制多巴胺再摄取的β
‑
苯乙胺脱氨基失去活性；(3)还能将1
‑
甲基
‑4‑
苯基
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶(MPTP)分解为具有神经毒性的l
‑
甲基
‑4‑
苯基吡啶离子(MPP
+
)。因此，根据MAO
‑
B的生理功能，一方面，抑制MAO
‑
B的活性可减少多巴胺的降解和再摄取，提高脑内多巴胺浓度，可改善PD临床症状；另一方面，通过降低H2O2、MPP
+
等神经毒素水平延缓黑质细胞的死亡过程(HEIKKILA R E,MANZINO L,CABBAT F S,et al.Protection against the dopaminergic neurotoxiciy of 1
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物的盐，其中，所述的盐为有机酸盐或无机酸盐。2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述的盐为硫酸盐。3.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.59
°±
0.2
°
,12.96
°±
0.2
°
,17.32
°±
0.2
°
,18.79
°±
0.2
°
,18.91
°±
0.2
°
,19.27
°±
0.2
°
,21.71
°±
0.2
°
,22.91
°±
0.2
°
,24.21
°±
0.2
°
。4.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.59
°±
0.2
°
,12.96
°±
0.2
°
,17.32
°±
0.2
°
,17.83
°±
0.2
°
,18.79
°±
0.2
°
,18.91
°±
0.2
°
,19.27
°±
0.2
°
,19.87
°±
0.2
°
,20.70
°±
0.2
°
,21.71

【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，陈康智，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：