稠合杂环衍生物制造技术

本申请描述了稠合杂环衍生化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法、及其在治疗与HBV感染相关的疾病中的用途。的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合杂环衍生物


[0001]本申请涉及稠合杂环衍生化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法、及其在治疗HBV或与HBV感染相关的疾病中的用途。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2019年5月28日提交的欧洲申请号19177009.8和于2019年5月28日提交的美国临时申请号62/853,528的优先权，其内容以其整体并入本文。

技术介绍

[0004]慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大的全球健康问题，影响超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国有125万人)。
[0005]尽管有预防性HBV疫苗可供使用，但慢性HBV感染的负担仍然是重大的未得到满足的全球医学问题，原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想，而且新感染率持续不变。目前的治疗不能治愈，并仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。HBV的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全抑制病毒产生的事实。然而，持续抑制HBV DNA减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前HBV感染患者的治疗目标是将血清HBV DNA降至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。
[0006]HBV衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。HBV衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳，其在细胞间传代期间保护病毒基因组，并还在病毒复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。衣壳结构还对环境提示作出反应，以便在病毒进入后允许不包被。一致地，已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。
[0007]HBV衣壳蛋白的关键功能对病毒衣壳蛋白序列施加了严格的进化约束，导致观察到低序列可变性和高保守性。一致地，HBV衣壳中破坏其组装的突变是致命的，并且扰动衣壳稳定性的突变会严重减弱病毒的复制。对多功能HBV核心/衣壳蛋白的高功能约束与高序列保守性一致，因为许多突变对功能有害。实际上，核心/衣壳蛋白序列在HBV基因型中的一致性>90％，并且仅显示少量的多态性残基。因此，很难选择对HBV核心/衣壳蛋白结合化合物的抗药性，而不会对病毒复制适应性产生重大影响。
[0008]报道描述了结合病毒衣壳和抑制HIV、鼻病毒和HBV复制的化合物，为病毒衣壳蛋白作为抗病毒药物靶点的概念提供了强有力的药理学证据。
[0009]WO 2018/005881和WO 2018/005883披露了用于治疗HBV的稠合三环衍生物。
[0010]本领域需要可增加对病毒产生的遏制并可治疗、改善和/或预防HBV感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合施用至HBV感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。
[0011]鉴于HBV的临床重要性，能够增加遏制病毒产生的化合物以及可以治疗、改善和/或预防HBV感染的化合物的鉴定代表了开发新的治疗剂的有吸引力的途径。本文提供了此
类化合物。

技术实现思路

[0012]本披露涉及本文所附独立权利要求和从属权利要求分别限定的一般和优选的实施例，将其通过援引并入本文。本专利技术涉及能够调节衣壳组装的化合物。本专利技术的化合物可以提供相对于现有技术的化合物的特性的有利平衡。特别地，本披露涉及具有式(I)的化合物：
[0013][0014]或其立体异构体或互变异构体，其中
[0015]是包含一个、两个或三个杂原子的5元杂芳基，这些杂原子独立地选自由N、O和S组成的组，其中该5元杂芳基被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑4烷基、CF3、CF2H、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2和苯基；
[0016]R1是5元至10元单环或双环，更特别地是5元至9元单环或双环，其中该5元至10元单环或双环，更特别地该5元至9元单环或双环：
[0017]‑
任选地含有1个至3个杂原子，这些杂原子各自独立地选自N、O和S；和/或
[0018]‑
任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、OCF3、OCF2H和C3‑4环烷基；
[0019]更特别地R1是被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基各自独立地选自由以下组成的组：Cl、F、CF3、CF2H、CN、和C1‑4烷基；
[0020]R2选自由以下组成的组：H、C1‑4烷基和被一个或多个F取代的C1‑4烷基；
[0021]J是CHR3；
[0022]R3选自由H、CH2OH、和C(＝O)N(R4)(R5)组成的组；
[0023]R4和R5各自独立地选自由H、C1‑4烷基、和C3‑4环烷基组成的组，其中C1‑4烷基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由OH和F组成的组；
[0024]K选自由C(R6)(R7)、C＝CH2和C(＝O)组成的组；
[0025]R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OH、OCH3、CH2OH、C(＝O)R8和C(＝O)N(R9)(R
10
)；
[0026]R8是OH或吗啉；
[0027]R9和R
10
各自独立地选自由以下组成的组：H、苯基、C1‑4烷基和C3‑4环烷基，其中C1‑4烷基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由OH和F组成
的组；
[0028]n是整数0或1；
[0029]L是C(R
11
)(R
12
)、NH、O；
[0030]R
11
和R
12
各自独立地选自由H和C(＝O)N(R
13
)(R
14
)组成的组；并且
[0031]R
13
和R
14
各自独立地选自由H、C1‑4烷基和C3‑4环烷基组成的组，其中C1‑4烷基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由OH和F组成的组，
[0032]或其药学上可接受的盐。
[0033]另外的实施例包括具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(I)的化合物的药学上可接受的前药、具有式(I)的化合物的药学活性代谢物、以及具有式(I)的化合物的对映异构体和非对映异构体，以及其药学上可接受的盐。
[0034]在实施例中，具有式(I)的化合物是选自以下具体实施方式中所述或者例证说明的那些种类的化合物。
[0035]本披露还涉及包含一种或多种具有式(I)的化合物、具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其立体异构体或互变异构体，其中是包含一个、两个或三个杂原子的5元杂芳基，这些杂原子独立地选自由N、O和S组成的组，其中该5元杂芳基被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑4烷基、CF3、CF2H、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2和苯基；R1是5元至10元单环或双环，更特别地是5元至9元单环或双环，其中该5元至10元单环或双环，更特别地该5元至9元单环或双环：
‑
任选地含有1个至3个杂原子，这些杂原子各自独立地选自N、O和S；和/或
‑
任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、OCF3、OCF2H和C3‑4环烷基；更特别地R1是被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基各自独立地选自由以下组成的组：Cl、F、CF3、CF2H、CN、和C1‑4烷基；R2选自由以下组成的组：H、C1‑4烷基和被一个或多个F取代的C1‑4烷基；J是CHR3；R3选自由H、CH2OH、和C(＝O)N(R4)(R5)组成的组；R4和R5各自独立地选自由H、C1‑4烷基、和C3‑4环烷基组成的组，其中C1‑4烷基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由OH和F组成的组；K选自由C(R6)(R7)、C＝CH2和C(＝O)组成的组；R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OH、OCH3、CH2OH、C(＝O)R8和C(＝O)N(R9)(R
10
)；R8是OH或吗啉；R9和R
10
各自独立地选自由以下组成的组：H、苯基、C1‑4烷基和C3‑4环烷基，其中C1‑4烷基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由OH和F组成的组；n是整数0或1；L是C(R
11
)(R
12
)、NH、O；R
11
和R
12
各自独立地选自由H和C(＝O)N(R
13
)(R
14
)组成的组；并且R
13
和R
14
各自独立地选自由H、C1‑4烷基和C3‑4环烷基组成的组，其中C1‑4烷基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由OH和F组成的组，或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是被一个或多个Cl取代基取代的苯基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是H或甲基。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3是H。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中K是C(R6)(R7)或C＝CH2。6.如权利要求5所述的化合物，其中R6和R7独立地选自由以下组成的组：H、F、OH、CH2OH和C(＝O)N(R9)(R
10
)。7.如权利要求6所述的化合物，其中R9和R
10
独立地选自由C1‑4烷基和C3‑4环烷基组成的组。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R
11
和R
12
中的每一个是氢。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：异噁唑、吡唑、咪唑、噁唑和噻唑，并且其中任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：H、C1‑4烷基、CF3、CF2H、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2和苯基。10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中是异噁唑，该异噁唑任选地被选自C1‑4烷基和NH2的取代基取代。11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中是吡唑。12.一种药物组合物，其包含如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，并且进一步包含至少一种药学上可接受的载体。13.一种用于制备如权利要求12所述的药物组合物的方法，该方法包括将有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物。14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求12所述的药物组合物，用作药物。15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求12所述的药物组合物，用于在预防或治疗有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病中使用。16.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求12所述的药物组合物，用于在预防或治疗慢性乙型肝炎中使用。17.一种治疗有需要的个体的HBV感染或HBV诱发的疾病的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物或如权利要求12所述的药物组合物。18.一种包含第一化合物和第二化合物的产品，该第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或如权利要求12所述的药物组合物，并且其中所述第二化合物是另一种HBV抑制剂。19.如权利要求18所述的产品，其中所述第二化合物是选自由以下组成的组的另一种
HBV抑制剂：选自HBV复方药物的治疗剂、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、类法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺
‑
2,3
‑
双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂、重组胸腺肽α
‑
1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他HBV药物。20.一种用于制备如权利要求1
‑
11中任一项所述的具有式(I)的化合物的方法，该方法包括来自步骤a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)、q)、r)和s)中的至少一个步骤：a)使具有式(II)的化合物，与NaOCl反应以形成具有式(III)的化合物，其中m是整数0或1；G1是H或CH3；G2是H、C1‑4烷基、CF3或苯基；条件是当m是1时，G1和G2不都是H；b)使具有式(III)的化合物，与强酸，如盐酸(HCl)或TFA反应以形成具有式(IV)的化合物，
其中m是整数0或1；G1是H或CH3；G2是H、C1‑4烷基、CF3或苯基；c)使具有式(IV)的化合物，与具有式(V)的化合物，在非亲核碱，如三乙胺(Et3N)或碳酸钠(Na2CO3)的存在下反应，以形成具有式(VI)的化合物，其中m是整数0或1；G1是H或CH3；G2是H、C1‑4烷基、CF3或苯基；G3是被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基选自由以下组成的组：Cl、F、CF3、CF2H、CN、和C1‑4烷基；d)使具有式(VII)的化合物，与具有式(VIII)的化合物反应，
以形成具有式(IX)的化合物，其中表示单键或双键；是芳香族环；G3是被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基选自由以下组成的组：Cl、F、CF3、CF2H、CN、和C1‑4烷基；G4是H或CH3；e)使具有式(X)的化合物，与肼反应以形成具有式(XI)的化合物，其中G5是被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基选自由以下组成的组：Cl、F、CF3、CF2H、CN、和C1‑4烷基；f)使具有式(XXV)的化合物，与硫代乙酰胺反应以形成具有式(XXVI)的化合物，其中G6是被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基选自由以下组成的组：
Cl、F、CF3、CF2H、CN、和C1‑4烷基；g)使具有式(XII)的化合物，与具有式(XIII)...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：