医药中间体卤代异喹啉类硼酸的低温连续合成装置与方法制造方法及图纸

一种连续反应装置，包括第一加料器、第二加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、产物容器、第三泵、第三加料器；连续反应器具备第一入口和第二入口、第三入口以及出口，第一加料器、第二加料器、第三加料器、产物容器均为聚四氟乙烯容器；第一加料器和第二加料器、第三加料器位于氮气气氛中。还有一种3

【技术实现步骤摘要】
医药中间体卤代异喹啉类硼酸的低温连续合成装置与方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体制备的
，尤其涉及医药中间体卤代异喹啉类硼酸的低温连续合成装置与方法。

技术介绍

[0002]3‑
氯异喹啉硼酸系列是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，本申请提及的3
‑
氯异喹啉
‑8‑
硼酸鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
[0003]由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的生产风险的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。
[0004]此外，现有技术还存在着这样的问题，即3
‑
氯异喹啉
‑5‑
硼酸等一系列物质本身非常不稳定，在聚集了一定量后，容易发生分解甚至产生爆炸，该物质往往只能少量随制随用，但是这样不能满足较大量的原料需求。而且本申请的原料3
‑
氯
‑5‑
溴异喹啉、正丁基锂及硼酸三甲酯都非常不稳定，接触空气容易被氧化变为其他物质，极大地影响反应的产率，经反复对比试验，利用间歇式反应器，如反应釜，四口瓶等，即使全程氮气保护，在反应物和产物聚集到一定量时，危险性依然较高，出现了爆炸的情况。因此，间歇式进行此反应是非常危险的。即使进行严格的氮气保护，也没有明显地减弱风险。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从3
‑
氯
‑5‑
溴异喹啉出发，直接得到3
‑
氯异喹啉
‑5‑
硼酸，以及其他三个类似反应，反应过程非常危险，即使氮气保护也无法显著地的问题，本申请通过连续反应器解决了该问题，二是产物3
‑
氯异喹啉
‑5‑
硼酸本身很危险，甚至不能暴露在常温的空气中，否则很快变性为别的物质，这在本申请中都得到了解决。
[0006]本专利技术要求保护一种连续反应装置，其特征在于：包括第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器。
[0007]连续反应器具备第一入口和第二入口、第三入口以及反应器出口，连续反应器中的盘管体积不小于30ml。
[0008]第一泵的入口连接的进液管插入第一加料器中，第一泵的出口连接的出液管连接第一入口；第二泵的入口连接的进液管插入第二加料器中，第二泵的出口连接的出液管连接第二入口；第三泵的入口连接的进液管插入第三加料器中，第三泵的出口连接的出液管连接第三入口；反应器出口的出液管插入产物容器中。
[0009]第一加料器、第二加料器、第三加料器、产物容器均为聚四氟乙烯容器；第一加料
器和第二加料器、第三加料器均位于氮气气氛中；产物容器中具有不少于1000ml的冰水混合物。
[0010]第一泵、第二泵、第三泵均是连续流反应器泵，且流路可拆开；第一加料器和第二加料器、第三加料器的容积均不小于1L，产物容器容积不小于5L；连续反应器具备恒温控制，连续反应器外壳为不锈钢。
[0011]一种3
‑
氯异喹啉硼酸系列的连续制备方法，使用如前所述的一种连续反应装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。
[0012](1)原料制取步骤：控制温度在15
‑
25℃之间，将10g的3
‑
氯
‑5‑
溴异喹啉以0.5g/min以下的速度加入并溶解于95
‑
105ml的浓硫酸之中，得到第一原料，保持氮气气氛将其放入第一加料器；控制体系在
‑
75℃至
‑
65℃之间，每10g的3
‑
氯
‑5‑
溴异喹啉匹配32ml的正丁基锂及110
‑
130ml的发烟硫酸，将32ml的正丁基锂以0.5ml/min以下的速度滴加于110
‑
130ml的发烟硫酸中，得到第二原料，保持氮气气氛将其放入第二加料器；控制体系在15
‑
25℃之间，每10g的3
‑
氯
‑5‑
溴异喹啉匹配15g的硼酸三甲酯及18
‑
20ml的四氢呋喃，将15g的硼酸三甲酯以0.5g/min以下的速度加入并溶解于18
‑
22ml的四氢呋喃中，得到第三原料，保持氮气气氛将其放入第三加料器。
[0013](2)反应步骤：连接好第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器的管线，将连续反应器内抽充氮气若干次，保持连续反应器温度为
‑
80℃至
‑
75℃，使第一原料通过第一泵以流速2.4
‑
2.6mL/min从第一入口流入连续反应器,使第二原料通过第二泵以流速4
‑
5mL/min从第二入口流入反应器，反应液在连续反应器中停留时间为3.5
‑
4.5min；当第一原料和第二原料开始进料3.5
‑
4.5min后，使第三原料通过第三泵以流速0.6
‑
0.7mL/min从第三入口流入反应器，连续反应器的出口的出液管的流出液直接流入产物容器的冰水混合物中。
[0014](3)后处理步骤：待反应液全部流入产物容器后，将产物容器移至氮气保护气氛中，自然升温至常温，每次用100ml的乙酸乙酯萃取共三次，水相用6N的盐酸调节至pH值至1
‑
2析出固体，有机相用6N的盐酸调节至pH值至1
‑
2析出固体，合并固体，用50ml乙酸乙酯打浆得到3
‑
氯异喹啉
‑5‑
硼酸。
[0015](4)反复处理步骤：将步骤(1)中的3
‑
氯
‑5‑
溴异喹啉替换为3
‑
氯
‑6‑
溴异喹啉，重复步骤(1)
‑
(3)，得到3
‑
氯异喹啉
‑6‑
硼酸；将步骤(1)中的3
‑
氯
‑5‑
溴异喹啉替换为3
‑
氯
‑7‑
溴异喹啉，重复步骤(1)
‑
(3)，得到3
‑
氯异喹啉
‑7‑
硼酸；将步骤(1)中的3
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氯
‑5‑
溴异喹啉替换为3
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氯
‑8‑
溴异喹啉，重复步骤(1)
‑
(3)，得到3
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续反应装置，其特征在于：包括第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器；连续反应器具备第一入口和第二入口、第三入口以及反应器出口，连续反应器中的盘管体积不小于30ml；第一泵的入口连接的进液管插入第一加料器中，第一泵的出口连接的出液管连接第一入口；第二泵的入口连接的进液管插入第二加料器中，第二泵的出口连接的出液管连接第二入口；第三泵的入口连接的进液管插入第三加料器中，第三泵的出口连接的出液管连接第三入口；反应器出口的出液管插入产物容器中；第一加料器、第二加料器、第三加料器、产物容器均为聚四氟乙烯容器；第一加料器和第二加料器、第三加料器均位于氮气气氛中；产物容器中具有不少于1000ml的冰水混合物。2.如权利要求1所述的一种连续反应装置，其特征在于：第一泵、第二泵、第三泵均是连续流反应器泵，且流路可拆开；第一加料器和第二加料器、第三加料器的容积均不小于1L，产物容器容积不小于5L；连续反应器具备恒温控制，连续反应器外壳为不锈钢。3.一种3
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氯异喹啉硼酸系列的连续制备方法，使用如权利要求2所述的一种连续反应装置以进行，其特征在于，包括以下步骤：(1)原料制取步骤：控制温度在15
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25℃之间，将10g的3
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氯
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溴异喹啉以0.5g/min以下的速度加入并溶解于95
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105ml的浓硫酸之中，得到第一原料，保持氮气气氛将其放入第一加料器；控制体系在
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75℃至
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65℃之间，每10g的3
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氯
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溴异喹啉匹配32ml的正丁基锂及110
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130ml的发烟硫酸，将32ml的正丁基锂以0.5ml/min以下的速度滴加于110
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130ml的发烟硫酸中，得到第二原料，保持氮气气氛将其放入第二加料器；控制体系在15
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25℃之间，每10g的3
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氯
‑5‑
溴异喹啉匹配15g的硼酸三甲酯及18
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20ml的四氢呋喃，将15g的硼酸三甲酯以0.5g/min以下的速度加入并溶解于18
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22ml的四氢呋喃中，得到第三原料，保持氮气气氛将其放入第三加料器；(2)反应步骤：连接好第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器的管线，将连续反应器内抽充氮气若干次，保持连续反应器温度为
‑
80℃至
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75℃，使第一原料通过第一泵以流速2.4
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2.6mL/min从第一入口流入连续反应器,使第二原料通过第二泵以流速4
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5mL/min从第二入口流入反应器，反应液在连续反应器中停留时间为3.5
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4.5min；当第一原料和第二原料开始进料3.5
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4.5min后，使第三原料通过第三泵以流速0.6
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0.7mL/min从第三入口流入反应器，连续反应器的出口的出液管的流出液直接流入产物容器的冰水混合物中；(3)后处理步骤：待反应液全部流入产物容器后，将产物容器移至氮气保护气氛中，自然升温至常温，每次用100ml的乙酸乙酯萃取共三次，水相用6N的盐酸调节至pH值至1
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2析出固体，有机相用6N的盐酸调节至pH值至1
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2析出固体，合并固体，用50ml乙酸乙酯打浆得到3
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氯异喹啉
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硼酸；(4)反复处理步骤：将步骤(1)中的3
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氯
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溴异喹啉替换为3
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氯
‑6‑
溴异喹啉，重复步
骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘杰杰，苏德泳，蔡艳，林智杰，姚焱民，
申请(专利权)人：烟台宁远药业有限公司，
类型：发明
国别省市：