抗Siglec-8抗体及其使用方法技术

本发明专利技术提供人源化抗Siglec

【技术实现步骤摘要】
抗Siglec
‑
8抗体及其使用方法
[0001]本申请是申请号为201480067583.8(申请日：2014年12月9日，专利技术名称：抗Siglec
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8抗体及其使用方法)的中国专利申请的分案申请。
[0002]对相关申请的交叉援引
[0003]本申请要求2013年12月9日提交的美国临时专利申请No.61/913,891的优先权，将其通过援引完整收入本文。
[0004]ASCII文本文件上序列表的提交
[0005]ASCII文本文件上的下述提交的内容通过援引完整收入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名称：701712000140SeqList.txt，记录日期：2014年12月9日，大小：115KB)。
专利

[0006]本专利技术涉及抗人Siglec
‑
8抗体和治疗或预防由表达Siglec
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8的细胞介导的疾病的方法。
[0007]专利技术背景
[0008]Siglec(唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素)是主要在白细胞上找到的单次跨膜细胞表面蛋白，特征在于它们对附着至细胞表面糖缀合物的唾液酸的特异性。Siglec家族含有至少15个在哺乳动物中找到的成员(Pillai et al.，Annu Rev Immunol.，2012，30：357
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392)。这些成员包括唾液酸粘附素(Siglec
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1)，CD22(Siglec
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2)，CD33(Siglec
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3)，髓磷脂相关糖蛋白(Siglec
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4)，Siglec
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5，OBBP1(Siglec
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6)，AIRM1(Siglec
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7)，SAF
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2(Siglec
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8)，和CD329(Siglec
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9)。在人中表达但在小鼠中不表达的一个成员，Siglec
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8最初是作为鉴定新颖人嗜曙红细胞蛋白质的成就的一部分发现的。在由嗜曙红细胞表达以外，它还由肥大细胞和嗜碱性细胞表达。Siglec
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8识别一种硫酸化聚糖，即6
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磺基
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唾液酰基Lewis X或6
’‑
磺基
‑
唾液酰基
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N
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乙酰基
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S
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乳糖胺，而且含有细胞内免疫受体基于酪氨酸的抑制性基序(ITIM)结构域，其显示出抑制肥大细胞功能。
[0009]连同肥大细胞一起，嗜曙红细胞能促进发挥有益功能性作用的炎症应答，诸如控制特定组织部位处的感染。在炎症应答期间，嗜曙红细胞的凋亡可以经由存活促进细胞因子(诸如IL
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3和GM
‑
CSF)的活性受到抑制。然而，没有通过凋亡快速去除的已活化的嗜曙红细胞增多可导致嗜曙红细胞颗粒蛋白质在早已发炎部位的释放，这会损害组织及引起炎症进一步加剧。数种疾病已经显示出与嗜曙红细胞活化有联系，诸如丘
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施二氏综合征，类风湿性关节炎，和变应性哮喘(Wechsler et al.，J Allergy Clin Immunol.，2012，130(3)：563
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71)。当前需要能控制涉及炎症的免疫细胞的活性(诸如嗜曙红细胞和肥大细胞的活性)的疗法。
[0010]先前的研究已经证明嗜曙红细胞在Siglec
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8与针对Siglec
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8细胞外部分生成的特异性鼠抗体交联时经历凋亡(Nutku et al.，Blood，2003，336：918
‑
24)。这些抗体描述于美国专利No.8,207,305，美国专利No.8,197,811，美国专利No.7,871,612，和美国专利No.7,557,191。然而，仍然需要开发以高亲和力和特异性识别人Siglec
‑
8的人源化抗
Siglec
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8抗体。此类抗Siglec
‑
8抗体的发现可容许开发由嗜曙红细胞和/或肥大细胞的活性介导的疾病的治疗。
[0011]通过援引将本文中引用的所有参考文献(包括专利申请，专利出版物，和科学文献)完整收入本文，就像明确且个别指出通过援引收录每一篇参考文献。
[0012]专利技术概述
[0013]本文中提供抗Siglec
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8抗体(包括人源化抗Siglec
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8抗体)，包含它的组合物，和使用它的方法。
[0014]一方面，本文中提供一种特异性结合人Siglec
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8的人源化抗体，其中该人源化抗体对人Siglec
‑
8的结合亲和力和/或结合亲合力比抗体2E2和/或抗体2C4对人Siglec
‑
8的结合亲和力和/或结合亲合力要高。在一些实施方案中，该人Siglec
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8是二聚体。在一些实施方案中，该人Siglec
‑
8包含融合至免疫球蛋白Fc区的人Siglec
‑
8胞外域。在一些实施方案中，该Fc区是人IgG1 Fc区。在一些实施方案中，该Fc区是人IgG4 Fc区。在一些实施方案中，该人Siglec
‑
8包含SEQ ID NO：74的氨基酸序列。
[0015]在一些实施方案中，该人源化抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含(i)包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(ii)包含SEQ ID NO：62的氨基酸序列的HVR
‑
H2，和(iii)包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列的HVR
‑
H3；和/或其中该轻链可变区包含(i)包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(ii)包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列的HVR
‑
L2，和(iii)包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列的HVR
‑
L3。在一些实施方案中，该抗体包含包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链可变区；和/或包含选自SEQ ID NO：16或21的氨基酸序列的轻链可变区。在本文中的任何实施方案中，该抗体可以包含包含人IgG Fc区的重链Fc区。在进一步的实施方案中，该人IgG Fc区包含人IgG1或IgG4。在一些实施方案中，该人IgG1包含SEQ ID NO：78的氨基酸序列。在一些实施方案中，该人IgG4包含SEQ ID NO：79的氨基酸序列。在本文中的任何实施方案中，该抗体可以包含包含SEQ ID NO：75的氨基酸序列的重链；和/或包含选自SEQ ID NO：76或77的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该人IgG4包含氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结合人Siglec
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8的人源化抗体，其中该人源化抗体对人Siglec
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8的结合亲和力或亲合力比抗体2E2或2C4对人Siglec
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8的结合亲和力或亲合力要高。2.一种结合人Siglec
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8的人源化抗体，其中该抗体在热转移测定法(thermal shift assay)中具有至少约70℃的Tm。3.权利要求2的抗体，其中该抗体在热转移测定法中具有至少约70℃至至少约72℃的Tm。4.权利要求1
‑
3任一项的抗体，其中该抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含(i)包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列的HVR
‑
H1，(ii)包含SEQ ID NO：62的氨基酸序列的HVR
‑
H2，和(iii)包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列的HVR
‑
H3；和/或其中该轻链可变区包含(i)包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列的HVR
‑
L1，(ii)包含SEQ I...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：爱乐科斯公司，
类型：发明
国别省市：