吗啡烷类和双苄基异喹啉类生物碱化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及生物碱类化合物及其制备方法和医药用途，具体涉及吗啡烷类和双苄基异喹啉类生物碱化合物及其制备方法和在制备预防或治疗神经退行性疾病、抗肿瘤药物中的应用。吗啡烷类和双苄基异喹啉类生物碱化合物及其药学上可接受的盐，其为以下结构中的一个或几个。中的一个或几个。中的一个或几个。

【技术实现步骤摘要】
吗啡烷类和双苄基异喹啉类生物碱化合物及其制备方法和用途
[0001]原案申请专利技术名称：生物碱类化合物及其制备方法和用途
[0002]原案申请申请号：2019105741807
[0003]原案申请日：2019.06.28


[0004]本专利技术属于医药
，涉及吗啡烷类和双苄基异喹啉类生物碱化合物及其制备方法和用途，具体涉及4个吗啡烷类和2个双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和应用。

技术介绍

[0005]白药子(Stephania cepharantha Hayata)为防己科千金藤属植物金线吊乌龟的干燥块根，又称山乌龟、白药。主要分布在长江以南等地，为民间常用草药，具有清热解毒、消肿止痛、抗菌消炎的功效。
[0006]作为传统中药，“白药”之名最早以记载于《新修本草》，称其“味辛、温，无毒；主金疮、生肌”。随后《图经本草》、《本草纲目》等均有记载。
[0007]近年来研究发现，从白药子中提取分离得到的双苄基异喹啉类生物碱千金藤素临床上应用具有很好的升白作用。然而，对白药子中其他生物碱的结构和生物活性报道较少。本专利技术提供了从白药子中分离鉴定的6个新生物碱的结构、制备方法及其在开发抗肿瘤、治疗神经退行性疾病中药物中的应用。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一系列生物碱类化合物及其制备方法和新的医药用途。
[0009]本专利技术提供的生物碱及其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物，其具有如下结构：
[0010][0011]R1、R2为羟基，C1
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C4酰基；
[0012][0013]R3为C1
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C4醛基、R4、R9为C1
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C4烷氧基、R5为氢、R6和R7形成亚甲二氧基、R8为C1
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C4烷基；
[0014][0015]R1'为C1
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C4烷基、R2'、R3'、R5'、R7'为C1
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C4烷氧基、R4'为氢、R6'为C1
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C4醛基；
[0016]本专利技术优选如下6个具体化合物
[0017][0018]本专利技术还提供了所述生物碱1,2,3,4,5,6的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0019](1)白药子(Stephania cepharantha Hayata)块根用50％～100％甲醇或乙醇经加热回流或加热超声提取，回收提取液得粗提物；
[0020](2)步骤(1)所得粗提物经甲醇溶解后，拌样于大孔树脂中，以不同pH值不同浓度的乙醇
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水
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甲酸，乙醇
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水
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三乙胺体系依次洗脱，回收得到乙醇
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水
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三乙胺洗脱物；
[0021](3)步骤(2)所得乙醇
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水
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三乙胺洗脱物经硅胶柱色谱法分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂100：10～1：1、石油醚和丙酮混合溶剂100：10～1：1、氯仿和丙酮混合溶剂100：1～100：15、二氯甲烷和丙酮混合溶剂100：1～100：15、氯仿和甲醇混合溶剂100：1～100：15、二氯甲烷和甲醇混合溶剂100：1～100：15梯度洗脱；
[0022](4)上述步骤(3)中所得100:1～5:1流分经ODS色谱分离，以甲醇和水混合溶剂、或乙腈和水混合溶剂为流动相梯度洗脱；
[0023](5)上述步骤(4)中所得甲醇和水1:9～9:1、乙腈和水1:9～8:2流分经制备型HPLC
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UV色谱进一步分离，以甲醇和水混合溶剂3:7～8:2，或乙腈和水混合溶剂1:9～5:5为流动相洗脱，得到生物碱1，2，3和4。
[0024](6)上述步骤(4)中所得流份以甲醇和水混合溶剂3:7～6:4，或乙腈和水混合溶剂1:9～4:6为流动相洗脱，得到生物碱5和6。
[0025]本专利技术提供的所述的生物碱1，2，3，4，5和6的制备方法，步骤(1)中所述的提取方法为加热回流提取或加热超声提取1～4次，所用溶剂为：50％～100％的甲醇或乙醇水溶液。药材：溶剂重量体积比为1:5～1:15g/mL，优选1:8～1:12g/mL。
[0026]本专利技术提供的所述的生物碱1，2，3，4，5和6的制备方法，步骤(2)中所述的大孔树脂吸附洗脱法，采用甲醇/乙醇溶解粗提物，按照大孔树脂质量:粗提物质量为3:1～6:1拌样，室温干燥后，分别使用乙醇
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水
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甲酸(20:70:10～40:55:5)，乙醇
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水
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三乙胺(60:35:5～80:10:10)依次洗脱8
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12个柱体积，优选10个，减压回收乙醇
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水
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三乙胺部分洗脱物。
[0027]本专利技术提供的所述的生物碱1，2，3，4，5和6的制备方法，步骤(3)中所述洗脱溶剂石油醚和乙酸乙酯混合溶剂、石油醚和丙酮混合溶剂的体积比例为100：10～1：1，优选10:1～10：4；二氯甲烷和丙酮混合溶剂、氯仿和丙酮混合溶剂、二氯甲烷和甲醇混合溶剂、或氯仿和甲醇的混合溶剂的体积比例为100：1～100：15，优选100:1～100:8。
[0028]本专利技术提供的所述的生物碱1,2,3,4,5和6的制备方法，步骤(4)中所述甲醇和水混合溶剂为1:9～9:1，优选3:7～9:1；乙腈和水混合溶剂的体积比例为1：9～8：2，优选1:9～5:5。
[0029]本专利技术提供的所述的生物碱1,2,3,4,5和6的制备方法，步骤(5)中所述流动相甲醇和水混合溶剂的比例为3:7～8:2，优选4:6～8:2；乙腈和水混合溶剂的比例为1:9～5:5，优选3:7～5:5。
[0030]本专利技术提供的所述的生物碱1,2,3,4,5和6的制备方法，步骤(6)中所述流动相甲醇和水混合溶剂的比例为3:7～6:4,优选4:6～6:4；乙腈和水混合溶剂的比例为1:9～4:6，优选2:8～4:6。
[0031]本专利技术以LPS诱导的小胶质细胞过度活化模型，对制备得到的新的吗啡烷生物碱1,2,3和4双苄基异喹啉类生物碱5和6的抗神经炎症活性进行了评价。结果显示，化合物5和6能够显著抑制LPS诱导的小胶质细胞释放NO。因此，本专利技术中制备的新双苄基异喹啉类生物碱可在开发治疗神经退行性疾病药物方面应用。
[0032]本专利技术评价了制备得到的新生物碱1,2,3,4,5和6的抗肺癌活性。结果显示，化合物1
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6在不影响肺癌细胞A549存活率的情况下，可显著抑制A549细胞的生长，从而对肺癌起到预防和治疗的作用。因此，本专利技术中制备的新生物碱可在开发抗肺癌药物方面应用。
[0033]本专利技术评价了制备得到的新生物碱1,2,3,4,5和6的抗肝癌活性。结果显示，1
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6在不影响肝癌细胞HepG2存活率的情况本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吗啡烷类和双苄基异喹啉类生物碱化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其为以下结构中的一个或几个，2.按照权利要求1所述的吗啡烷类和双苄基异喹啉类生物碱化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：(1)白药子(StephaniacepharanthaHayata)用乙醇或甲醇经加热回流提取或加热超声提取，回收提取液得粗提物；(2)步骤(1)所得乙醇粗提物经乙醇溶解后，经大孔树脂柱色谱纯化，以不同pH值的乙醇
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水混合溶剂梯度洗脱，回收得到乙醇
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水
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三乙胺部位洗脱物；(3)步骤(2)所得乙醇
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水
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三乙胺部位洗脱物经硅胶柱色谱法分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂、石油醚和丙酮混合溶剂、氯仿和丙酮混合溶剂、二氯甲烷和丙酮混合溶剂、氯仿和甲醇混合溶剂或二氯甲烷和甲醇混合溶剂梯度洗脱；(4)上述步骤(3)中所得流分经ODS色谱分离，以甲醇和水混合溶剂、或乙腈和水混合溶剂为流动相梯度洗脱；(5)上述步骤(4)中所得甲醇和水3:7～9:1、乙腈和水1:9～5:5流分经制备型HPLC
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UV色谱进一步分离，以甲醇和水混合溶剂，或乙腈和水混合溶剂为流动相洗脱，得到生物碱1，2，3和4。(6)上述步骤(4)中所得流份以甲醇和水3:7～6:4混合溶剂，或乙腈和水1:9～4:6混合溶剂为流动相洗脱，得到生物碱5和6。3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的提取方法为加热回流提取或加热超声提取1～4次，甲醇或乙醇的体积浓度为50％～100％，白药子：甲/...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宁，陈刚，侯悦，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：