结合BCMA的抗原结合蛋白制造技术

本公开提供了特异性结合BCMA的BCMA结合蛋白，特别是抗BCMA抗体或其抗原结合部分，以及其用途。在一个实施方式中，抗BCMA抗体包含结合人BCMA表位并阻断人APRIL和/或人BAFF与人BCMA表位的结合(例如抑制结合)的抗原结合部分。抗BCMA抗体的各个方面涉及抗体片段、单链抗体、药物组合物、核酸、重组表达载体、宿主细胞以及制备和使用此类抗BCMA抗体的方法。使用抗BCMA抗体的方法包括结合BCMA、检测BCMA和治疗与BCMA过度表达相关的疾病的体外和体内方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合BCMA的抗原结合蛋白
[0001]对相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求根据35U.S.C.
§
119对2019年2月26日提交的美国临时申请第62/810,771号和2019年2月27日提交的美国临时申请第62/811,431号享有优先权。所有上述申请的公开内容以全文引用的方式并入。
[0003]在整个本申请中，引用了各种出版物、专利和/或专利申请。所述出版物、专利和/或专利申请的公开内容在此以全文引用的方式并入本申请中，以便更全面地描述本公开所涉及的目前先进技术。


[0004]本公开提供了与B细胞成熟抗原(BCMA)特异性结合的抗原结合蛋白和编码所述抗原结合蛋白的核酸、包含所述核酸的载体、携带所述载体的宿主细胞及其使用方法。

技术介绍

[0005]B细胞成熟抗原(BCMA)，也称为TNFRSF17和CD269(UniProt Q02223)，是肿瘤坏死受体超家族的成员。BCMA是一种在分化的浆细胞上表达的非糖基化III型跨膜蛋白(Laabi等人,1992 The EMBO Journal 11(11):3897
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3904；Laabi等人,1994Nucleic Acids Research 22(7):1147
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1154；Madry等人,1998International Immunology 10(11):1693
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1702)，并且是一种参与B细胞发育和存活的细胞表面受体。
[0006]BCMA是TNF超家族的两个配体APRIL(增殖诱导配体，A PRoliferation
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Inducing Ligand)和BAFF的细胞表面受体。APRIL和BAFF分别是BCMA的高亲和力和低亲和力配体。APRIL是增殖诱导配体，BAFF是B淋巴细胞刺激因子。TACI是结合APRIL和BAFF的负调控因子。APRIL和BAFF与BCMA和/或TACI的协同结合诱导因子NF
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κB的转录，增加促存活Bcl
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2家族成员的表达，并下调促凋亡因子的表达，从而促进存活并抑制凋亡。这种复杂的相互作用促进B细胞的分化、增殖、存活和抗体产生(Rickert 2011 Immunology Review 244(1):115
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133)。已知BCMA支持恶性人B细胞的生长和存活，且据报道，BCMA和TACI在包括多发性骨髓瘤(MM)细胞的恶性人B细胞中的表达上调(参见Mackay等人在“BAFF和APRIL：B细胞存活教程(BAFF and APRIL:a tutorial on B cell survival)”中的综述，2004 Annual Review Immunology 21:231
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264)。此外，据报道，BCMA、APRIL和BAFF信号传导在B细胞肿瘤和多发性骨髓瘤中激活NFκB。
[0007]多发性骨髓瘤是一种克隆性B细胞淋巴瘤，其在骨髓的多个部位出现，然后通过循环扩散。与正常组织相比，BCMA在多发性骨髓瘤细胞中的表达水平显著较高，这使得BCMA成为免疫疗法的良好靶抗原。因此，BCMA是一种有吸引力的抗体靶向抗原。本公开提供了特异性结合BCMA的BCMA结合蛋白，特别是抗BCMA抗体或其抗原结合部分，及其用途。

技术实现思路

[0008]本公开提供了一种全人抗BCMA抗体或其抗原结合片段，其包含重链和轻链，其中
NO:91的氨基酸序列的λ轻链CDR3。
[0009]本公开提供了一种全人抗BCMA抗体或其抗原结合片段，其包含重链和轻链，所述重链包含与SEQ ID NO:8、10、12、14或22的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区；并且所述轻链包含与SEQ ID NO:9、11、13、15、16、17、18、19、20、21或23的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
[0010]本公开提供了一种全人抗BCMA抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8和9(例如，本文称为BCA7)；SEQ ID NO:10和11(例如，本文称为BC4C9)；SEQ ID NO:12和13(例如，本文称为CD5C4)；SEQ ID NO:14和15(例如，本文称为BC6G8)；SEQ ID NO:8和16(例如，本文称为BCA7
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2C5)；SEQ ID NO:8和17(例如，本文称为BCA7
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2E1)；SEQ ID NO:8和18(例如，本文称为BCA7
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2D11)；SEQ ID NO:8和19(例如，本文称为BCA7
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2G2)；SEQ ID NO:8和20(例如，本文称为BCA7
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2D8)；SEQ ID NO:8和21(例如，本文称为BCA7
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2E8)；或SEQ ID NO:22和23(例如，本文称为具有λ轻链的BCA7
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2C5)的氨基酸序列。
[0011]本公开提供了一种全人抗BCMA抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是Fab片段，其包含来自重链的可变域区和来自轻链的可变域区，其中(a)所述来自重链的可变域区包含：具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDR1)、具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述来自轻链的可变域区包含：具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(b)所述来自重链的可变域区包含：具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述来自轻链的可变域区包含：具有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(c)所述来自重链的可变域区包含：具有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述来自轻链的可变域区包含：具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(d)所述来自重链的可变域区包含：具有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:49本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种全人抗BCMA抗体或其抗原结合片段，其包含重链和轻链，其中(a)所述重链包含：具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDR1)、具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(b)所述重链包含：具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(c)所述重链包含：具有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(d)所述重链包含：具有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(e)所述重链包含：具有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(f)所述重链包含：具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(g)所述重链包含：具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:69的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(h)所述重链包含：具有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:73的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(i)所述重链包含：具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的轻链CDR3；其中(j)所述重链包含：具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链
包含：具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的轻链CDR3；或其中(k)所述重链包含：具有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的重链CDR2、具有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述轻链包含：具有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的λ轻链CDR1、具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的λ轻链CDR2和具有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的λ轻链CDR3。2.一种全人抗BCMA抗体或其抗原结合片段，其包含重链和轻链，重链可变区与SEQ ID NO:8、10、12、14或22的氨基酸序列具有至少95％序列同一性，并且轻链可变区与SEQ ID NO:9、11、13、15、16、17、18、19、20、21或23的氨基酸序列具有至少95％序列同一性。3.一种全人抗BCMA抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8和9(本文称为BCA7)；SEQ ID NO:10和11(本文称为BC4C9)；SEQ ID NO:12和13(本文称为CD5C4)；SEQ ID NO:14和15(本文称为BC6G8)；SEQ ID NO:8和16(本文称为BCA7
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2C5)；SEQ I...

【专利技术属性】
技术研发人员：周贺钺，曹霞，
申请(专利权)人：索伦托药业有限公司，
类型：发明
国别省市：