用于评价肾脏功能的作为外源性标记物的肾可清除纳米颗粒制造技术

用于利用作为外源性标记物的纳米颗粒评价肾脏功能的方法，所述纳米颗粒可以通过肾脏从身体中消除。所述方法包括将所述纳米颗粒施用至受试者，然后在一定时间段之后收集血液样品或尿液样品，表征所述血液样品或尿液样品中的所述纳米颗粒，并且最终在所测试受试者与具有正常肾脏功能的对照组之间比较所述血液样品或尿液样品中的所述纳米颗粒的特性参数。品或尿液样品中的所述纳米颗粒的特性参数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于评价肾脏功能的作为外源性标记物的肾可清除纳米颗粒
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年2月26日提交的美国临时申请号62/810,626的优先权和权益，将其内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]政府资助
[0004]本专利技术是根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号R43 DK116368在政府支持下完成的。美国政府享有本专利技术的一定权利。


[0005]本公开涉及利用作为外源性标记物的纳米颗粒在活体受试者中对肾脏疾病的评价和诊断，如对肾脏功能障碍的早期检测，所述纳米颗粒可以通过肾脏从身体中消除。

技术介绍

[0006]肾脏疾病影响全球人口的多于10％(8.5亿)，这是伴随有糖尿病的人的数量(4.22亿)的两倍并且是癌症患者数量的20倍(4200万)。慢性肾脏疾病(CKD)每年导致世界120万人死亡，超过乳腺癌和前列腺癌的总和。在美国，约3000万人(15％的成年人)伴随有CKD，所述CKD可能是由糖尿病、高血压、肾小球肾炎、囊性肾脏疾病和其他障碍引起的。与其中肾脏功能在若干个月或若干年内逐渐丧失的CKD不同，急性肾脏损伤(AKI)的特征在于在几小时或几天内突然减少。AKI是一种致命的疾病和常见的临床并发症，每年影响全球1330万患者，包括所有住院患者中的3.2％
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20％和22％
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67％重症监护室(ICU)患者。尽管有包括肾置换疗法的支持性护理，但AKI后的5年死亡率仍然超过50％。此外，许多药物由于药物诱导的肾毒性可以诱导AKI，如顺铂(用于癌症治疗的化学治疗剂)。此外，系统性红斑狼疮(SLE，狼疮，慢性自身免疫性疾病)的患者也具有发展一种类型的肾脏疾病—狼疮性肾炎(一种由于免疫复合物的肾沉积而导致的危及生命并发症)的高风险。全球的至少500万人和150万美国人罹患狼疮，并且其中超过90％是15
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44岁之间的女性。虽然SLE是影响多个器官的系统性疾病，但肾脏累及是SLE中发病率和死亡率的主要原因：一般来说，约60％的狼疮患者将在其生命期间发狼疮性肾炎，并且死亡率高于没有肾脏累及的那些患者。
[0007]作为“无症状杀伤者”，肾脏疾病通常在早期阶段没有征象或症状，并且直到其非常晚期才被检测到。例如，大约60％的CKD病例仅在末期肾疾病(ESRD，多于85％的正常肾脏功能丧失)得到诊断，所述末期肾疾病在没有透析或肾脏移植的情况下是致命的。在诊断的15年内，10％
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30％的狼疮性肾炎患者即使在伴随治疗下也进展至ESRD。在美国，在2013年，用于ESRD的治疗消耗了309亿美元用于护理，占总医疗保障索赔费用的约7.1％。
[0008]虽然肾脏疾病通常是进行性疾病，并且肾脏功能的下降是不可避免的，但如果在发生不可逆损伤之前在早期阶段诊断出，则肾脏疾病可以有效地管理。例如，如果早期得到诊断和治疗，通常可以治愈药物诱导的AKI。对于不能治愈的CKD，早期诊断和管理不仅对于延迟或预防至ESRD的进展至关重要，而且对于降低心脏病和中风的风险也至关重要。因此，对于具有CKD危险因素(包括糖尿病、高血压、心脏病、肥胖和CKD的家族史)的人，建议定期
通过血液和尿液测试检查肾脏功能(例如，每3或6个月)。这些测试测量内源性生物标记物，如血尿素氮(BUN)、血清肌酐和尿蛋白。狼疮性肾炎也没有治愈。肾脏累及的早期诊断和狼疮性肾炎的治疗对于在早期停止肾脏损伤以使得肾脏衰竭可以推迟或甚至预防至关重要。因此，狼疮患者的肾脏功能需要每3个月(平均)通过血液和尿液测试监测，以便在早期阶段发现狼疮性肾炎。由于蛋白尿在鉴定狼疮性肾炎方面比血清肌酐更敏感，因此一旦检测到蛋白尿，将对患者进行肾脏活检，这是用于分类狼疮性肾炎并指导治疗选择的金标准。
[0009]除了肾脏疾病的早期诊断之外，在肾脏疾病的治疗过程中也需要精确监肾脏功能。例如，狼疮性肾炎通常用免疫抑制剂治疗：一方面，在一些大型试验中患者对免疫抑制药物的应答在患者之中相当可变并且仅约50％的患者对治疗有应答；另一方面，免疫抑制药物具有许多潜在的副作用，如降低血液计数和增加感染和癌症的风险。因此，在狼疮性肾炎的治疗过程中，医生需要密切监测患者的肾脏功能(平均每1个月)，以使得他们可以优化药物的使用以实现疾病的缓解，同时降低副作用。此外，监测肾脏功能可以向CKD患者带来对其饮食的意识，以防止对肾脏的进一步损伤。
[0010]尽管临床需求，但肾脏功能障碍的早期诊断和肾脏功能的精确监测对当前方法仍然具有挑战性。因此，本领域中仍然需要用于在早期阶段中诊断活体肾脏的功能障碍的方法(或评价活体肾脏的功能)的方法，所述方法不仅简单、负担得起和易于广泛获取的，也是高度敏感和精确的。提供本公开以解决这种需求并且提供通过现有诊断技术没有提供的优点。

技术实现思路

[0011]本公开尤其提供了使用肾可清除纳米颗粒评价或监测受试者的肾脏功能的方法。
[0012]在一方面，本公开提供了评价受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用具有第一剂量的第一多个纳米颗粒；(b)在所述施用后的第一时间段之后从所述受试者收集尿液样品和/或血液样品；(c)通过测量过程表征所述尿液样品和/或所述血液样品中的所述纳米颗粒以获得特性参数；以及(d)将所述特性参数与对于具有正常肾脏功能的对照组测量的对照特性参数进行比较，从而评价所述肾脏功能。
[0013]在另一方面，本公开提供了评价受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(c)通过测量过程表征在第一时间段之后从施用了第一多个纳米颗粒的所述受试者收集的尿液样品和/或血液样品中的所述第一多个纳米颗粒以获得特性参数；以及(d)将所述特性参数与对于具有正常肾脏功能的对照组测量的对照特性参数进行比较，从而评价所述肾脏功能。
[0014]在以上任一方面的一些实施方案中，所述对照特性参数通过以下方式测量：(e)向所述对照组施用具有第二剂量的第二多个所述纳米颗粒；(f)在所述施用后的所述第一时间段之后从所述对照组收集尿液样品和/或血液样品；以及(g)通过所述测量过程表征所述尿液样品和/或所述血液样品中的所述纳米颗粒以获得所述对照特性参数。
[0015]在另一方面，本公开提供了评价受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用具有第一剂量的第一多个纳米颗粒；(b)在所述施用后的第一时间段之后从所述受试者收集尿液样品和/或血液样品；(c)通过测量过程表征所述尿液样品和/或所述血液样品中的所述纳米颗粒以获得特性参数；以及(d)将所述特性参数与参考值进行比
较，从而评价所述肾脏功能。
[0016]在另一方面，本公开提供了评价受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(c)通过测量过程表征在第一时间段之后从施用了第一多个纳米颗粒的所述受试者收集的尿液样品和/或血液样品中的所述第一多个纳米颗粒以获得特性参数；以及(d)将所述特性参数与参考值进行本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种评价受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用具有第一剂量的第一多个纳米颗粒；(b)在所述施用后的第一时间段之后从所述受试者收集尿液样品和/或血液样品；(c)通过测量过程表征所述尿液样品和/或所述血液样品中的所述纳米颗粒以获得特性参数；以及(d)将所述特性参数与对于具有正常肾脏功能的对照组测量的对照特性参数进行比较，从而评价所述肾脏功能。2.一种评价受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(c)通过测量过程表征在第一时间段之后从施用了第一多个纳米颗粒的所述受试者收集的尿液样品和/或血液样品中的所述第一多个纳米颗粒以获得特性参数；以及(d)将所述特性参数与对于具有正常肾脏功能的对照组测量的对照特性参数进行比较，从而评价所述肾脏功能。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述对照特性参数通过以下方式测量：(e)向所述对照组施用具有第二剂量的第二多个所述纳米颗粒；(f)在所述施用后的所述第一时间段之后从所述对照组收集尿液样品和/或血液样品；以及(g)通过所述测量过程表征所述尿液样品和/或所述血液样品中的所述纳米颗粒以获得所述对照特性参数。4.一种评价受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用具有第一剂量的第一多个纳米颗粒；(b)在所述施用后的第一时间段之后从所述受试者收集尿液样品和/或血液样品；(c)通过测量过程表征所述尿液样品和/或所述血液样品中的所述纳米颗粒以获得特性参数；以及(d)将所述特性参数与参考值进行比较，从而评价所述肾脏功能。5.一种评价受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(c)通过测量过程表征在第一时间段之后从施用了第一多个纳米颗粒的所述受试者收集的尿液样品和/或血液样品中的所述第一多个纳米颗粒以获得特性参数；以及(d)将所述特性参数与参考值进行比较，从而评价所述肾脏功能。6.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，所述方法还包括当所述特性参数显著不同于所述对照特性参数或参考值时指示肾脏功能障碍或损伤。7.一种监测受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用具有第一剂量的第一多个纳米颗粒；(b)在步骤(a)的所述施用后的第一时间段之后从所述受试者收集第一尿液样品和/或第一血液样品；(c)通过测量过程表征所述第一尿液样品和/或所述第一血液样品中的所述纳米颗粒以获得第一特性参数；(d)在步骤(b)后的第二时间段之后，向所述受试者施用具有所述第一剂量的第二多个所述纳米颗粒；(e)在步骤(d)的所述施用后的第三时间段之后从所述受试者收集第二尿液样品和/或
第二血液样品；(f)通过所述测量过程表征所述第二尿液样品和/或所述第二血液样品中的所述纳米颗粒以获得第二特性参数；以及(g)将所述第一特性参数与所述第二特性参数进行比较，从而随时间监测所述肾脏功能。8.一种监测受试者的肾脏功能的方法，所述方法包括：(c)通过测量过程表征在第一时间段之后从施用了第一多个纳米颗粒的所述受试者收集的第一尿液样品和/或第一血液样品中的所述第一多个纳米颗粒以获得第一特性参数；(d)在步骤(c)后的第二时间段之后，通过所述测量过程表征在第三时间段之后从施用了第二多个纳米颗粒的所述受试者收集的第二尿液样品和/或第二血液样品中的所述第二多个纳米颗粒以获得第二特性参数；以及(e)将所述第一特性参数与所述第二特性参数进行比较，从而随时间监测所述肾脏功能。9.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒是肾可清除的。10.如权利要求9所述的方法，其中所述纳米颗粒具有在注射剂量的5％至100％(ID％)范围内的1小时或2小时肾清除效率。11.如权利要求9所述的方法，其中所述纳米颗粒包含金、银、铜、铂、钯、二氧化硅、碳、硅、氧化铁、FeS、CdSe、CdS、CuS、有机材料或其组合。12.如权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包被有选自由以下组成的组的配体：谷胱甘肽、硫醇官能化聚乙二醇、半胱胺、半胱氨酸、同型半胱氨酸、含有半胱氨酸的二肽、含有同型半胱氨酸的二肽、具有多于三个氨基酸的肽及其组合。13.如权利要求12所述的方法，其中所述含有半胱氨酸的二肽包...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：德克萨斯州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：