氨基酸衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及氨基酸衍生物及其制备方法和应用。该氨基酸衍生物具有如下结构式中的一种：该氨基酸衍生物具有良好的水溶性，良好的与靶标蛋白结合力，以吉非替尼为阳性对照，结果表明与吉非替尼相比具有良好的活性，为氨基酸衍生物的进一步改造并发现新的抗肿瘤药物候选物具有较高的借鉴与参考价值。本发明专利技术还提出了上述氨基酸衍生物的制备方法以及其在制备抗癌药物中的应用。应用。应用。

【技术实现步骤摘要】
氨基酸衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及氨基酸衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]氨基酸是构成蛋白质的基本单位，具有良好的生物相容性和亲和性，将其引入药物分子，不仅可以增加药物的溶解度，加强小肠对药物的吸收速率，促进药物在体内的主动转运过程，提高生物利用度，还能提高药物对肿瘤细胞的选择性，降低对正常细胞的毒性，提高抗肿瘤活性和代谢稳定性，为寻求高效、低毒的抗肿瘤药物开辟途径。
[0003]喹唑啉一直是EGFR抑制剂的重要母核，是设计NSCLC靶向治疗药物的一种优势结构。但现有技术中，以喹唑啉环为骨架制备的抗肿瘤药物中，溶解性较差，吸收效果不如意。

技术实现思路

[0004]基于上述存在的技术问题，本专利技术提出了氨基酸衍生物及其制备方法和应用。
[0005]本专利技术提出的氨基酸衍生物，具有如下结构式中的一种：
[0006][0007]式中，
‑
R1选自氢或C1
‑
C6烷烃中的一种；
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R2选自二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种；
‑
R3选自氢、乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一种。
[0008]进一步地，所述氨基酸衍生物的结构式选自如下结构式中的一种：
[0009][0010][0011][0012][0013]本专利技术还提出一种上述任一项所述的氨基酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0014]1)将化合物A1或B1溶解在氢氧化钠溶液，常温下滴加酸酐进行酰化反应，分别得到化合物A2、B2，所述化合物A1的结构式为所述化合物B1的结构式为所述化合物A2的结构式为所述化合物B2的结构式为其中，
‑
R3选自乙酰基、丙酰基、丁酰基中的一种；
[0015]2)将所述化合物A2分批次加入混酸溶液中进行硝化反应，分别得化合物A3、B3，所述化合物A3的结构式为所述化合物B3的结构式为
[0016]3)将所述化合物A3或B3溶解在醇溶液中，升温，缓慢滴加硫酸溶液进行酯化反应，分别得到化合物A4、B4，所述化合物A4的结构式为所述化合物B4的结构式为：其中，
‑
R1选自C1
‑
C6烷烃中的一种；
[0017]4)将所述化合物A4或B4苯环上的硝基还原成氨基，分别得到化合物A5、B5，所述化合物A5的结构式为所述B5的结构式为：
[0018]5)将化合物C3与所述化合物A5或B5发生取代反应，得化合物A6或B6，所述化合物A6的结构式为所述B6的结构式为：所述化合物C3的结构式为
[0019]6)将所述化合物A6或B6与氨水发生水解反应，得化合物A7或B7，所述化合物A7的结构式为所述化合物B7的结构式为：
[0020]7)将所述化合物A7或B7与含有
‑
R2的化合物M发生取代反应，分别得到化合物A8、B8，所述化合物A8的结构式为所述化合物B8的结构式为：
[0021]当
‑
R1为氢、
‑
R3为氢时，将所述化合物A8或B8与盐酸和冰醋酸发生水解反应，分别得化合物A9、B9，所述化合物A9的结构式为所述化合物B9的结构式为
[0022]当
‑
R1为氢，
‑
R3为乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一种，将所述化合物A8或B8与盐酸进行反应；
[0023]当
‑
R1为C1
‑
C6烷烃中的一种，
‑
R3为氢，将化合物A9或B9按步骤4)的方式发生酯化反应。
[0024]优选地，在步骤5)之前，还包括所述化合物C3的制备：将化合物C1与醋酐发生酰化反应，得化合物C2，所述化合物C1的结构式为所述化合物C2的结构式为将所述化合物C2与氯化亚砜发生卤化反应，得所述化合物C3。优选地，将所述化合物B1与乙酸酐、吡啶及DMAP(4
‑
二甲基氨基吡啶)发生所述酰化反应得到所述化合物C2；将所述化合物C2与氯化亚砜发生卤化反应生成所述化合物C3。
[0025]优选地，步骤1)中所述化合物A1或B1与所述醋酐溶液中的醋酐的用量摩尔比为1:1.5～1.8，反应时间为3～4h。
[0026]优选地，步骤2)中所述硝化反应所用的混酸为98％硫酸与68％硝酸以体积比例1.2:1相混合的酸液，控温
‑
20℃。
[0027]优选地，步骤3)中将所述化合物A3或B3用甲醇做溶剂，硫酸催化进行酯化，所述化合物A3或B3与甲醇用量摩尔比为1:0.65～0.8，反应温90～95℃，反应时间7～8h。
[0028]优选地，步骤4)中将所述化合物A4或B4苯环上的硝基还原成氨基的方法采用铁粉还原法，具体为：将铁粉、氯化铵、无水乙醇、水和冰醋酸与化合物A4或B4混合进行还原反应；所述化合物A4或B4与铁粉用量摩尔比为1:10～11，反应温度90～95℃，反应时间4～6h。
[0029]优选地，所述化合物C1与醋酐发生酰化反应的反应温度为95～100℃，时间为4～5h。
[0030]优选地，步骤5)中所述化合物A5或B5与所述化合物B3发生取代反应的用量摩尔比为1:1.2～1.5，反应温度为90℃～100℃，反应时间4～6h。
[0031]优选地，在步骤6)中所述化合物A6或B6与所述氨水的摩尔比为1:4～7，反应温度为70℃～75℃，反应时间5～6h。
[0032]优选地，步骤7)中所述化合物A7或B7与所述化合物M发生取代反应的用量摩尔比
为1:1.2～1.5；反应温度90～95℃；反应时间6～8h。
[0033]优选地，步骤8)中所述化合物A8或B8与冰醋酸发生水解反应的用量摩尔比为1:30～38；反应温度110℃；反应时间6～8h。
[0034]此外，本专利技术还提出了上述所述的氨基酸衍生物在制备抗癌药物中的应用。
[0035]优选地，所述为抗肺癌药物。
[0036]本专利技术与现有技术对比的有益效果包括：
[0037]本专利技术提出的氨基酸衍生物，采用喹唑啉骨架，通过在喹唑啉环上引入不同氨基酸衍生物及其它相关基团，得到一系列具有抗肿瘤活性的化合物，以吉非替尼为阳性对照，结果表明与吉非替尼相比具有良好的活性，为发现新的抗肿瘤药物候选物具有较高的借鉴与参考价值。本专利技术的氨基酸衍生物还具有溶解性好、易被吸收的优点。
[0038]本专利技术实施例还提供了一种氨基酸衍生物的制备方法，其采用喹唑啉骨架，通过在喹唑啉环上引入不同氨基酸衍生物及其它相关基团，得到一系列具有抗肿瘤活性的化合物。该方法可高效高品质地得到多种氨基酸衍生物，操作简单方便，对设备要求不高，适合规模化生产与应用。
附图说明
[0039]图1为实施例19制备的化合物与2ITY靶蛋白对接示意图及对接结果。
具体实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.氨基酸衍生物，其特征在于，具有如下结构式中的一种：式中，
‑
R1选自氢或C1
‑
C6烷烃中的一种；
‑
R2选自二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种；
‑
R3选自氢、乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一种。2.根据权利要求1所述的氨基酸衍生物，其特征在于，所述氨基酸衍生物的选自如下结构式中的一种：
3.一种权利要求1
‑
2任一项所述的氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将化合物A1或B1溶解在氢氧化钠溶液，常温下滴加酸酐进行酰化反应，分别得到化合物A2、B2，所述化合物A1的结构式为所述化合物B1的结构式为所述化合物A2的结构式为所述化合物B2的结构式为其中，
‑
R3选自乙酰基、丙酰基、丁酰基中的一种；2)将所述化合物A2分批次加入混酸溶液中进行硝化反应，分别得化合物A3、B3，所述化合物A3的结构式为所述化合物B3的结构式为3)将所述化合物A3或B3溶解在醇溶液中，升温，缓慢滴加硫酸溶液进行酯化反应，分别得到化合物A4、B4，所述化合物A4的结构式为所述化合物B4的结构式为：其中，
‑
R1选自C1
‑
C6烷烃中的一种；4)将所述化合物A4或B4苯环上的硝基还原成氨基，分别得到化合物A5、B5，所述化合物A5的结构式为所述B5的结构式为：
5)将化合物C3与所述化合物A5或B5发生取代反应，得化合物A6或B6，所述化合物A6的结构式为所述B6的结构式为：所述化合物C3的结构式为6)将所述化合物A6或B6与氨水发生水解反应，得化合物A7或B7，所述化合物A7的结构式为所述化合物B7的结构式为：7)将所述化合物A7或B7与含有
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R2的化合物M发生取代反应，分别得到化合物A8、B8，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李荣东，王福东，李龙，黄志勇，郭易华，李凤凤，
申请(专利权)人：湖南中医药大学，
类型：发明
国别省市：