本发明专利技术属于医药合成领域，涉及磺胺间二甲氧基嘧啶钠中间体2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的一种工业化制备方法。该方法采用2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐为原料，经缩合反应和环合反应制备2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中间体。该方法操作步骤简洁，以DMAP作为缩合反应催化剂，无需分离中间产物，可直接进行环合反应，制得的2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中间体收率高、纯度高，适于工业化生产。适于工业化生产。适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种合成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法
[0001]本专利技术属于医药合成领域，涉及磺胺间二甲氧基嘧啶钠中间体2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的一种工业化制备方法。
技术介绍
[0002]2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶为磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)的中间体，2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的结构如下：
[0003][0004]磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)是体内外抗菌作用最强的磺胺类药物，主要通过抑制细菌二氢叶酸合成酶而起到杀菌作用。具有抗菌、杀原虫双重功效，对弓形虫、附红细胞体、住白细胞原虫病、球虫病及革兰氏阳性菌和阴性菌等均有显著疗效，具备良好的市场前景。
[0005]Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1976),24(3),507-14.公开了2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的合成方法：
[0006][0007][0008]该文献公开的方法存在一定的不足：单步收率不高，另外选取CaCO3、Al2O3等为催化剂会导致固废产生，产生含金属离子的有机碱，对环境不友好。
[0009]中国专利CN 109293582 A公开了2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的合成方法：丙二腈在干燥的溶剂中加入配比量的甲醇，控制温度20-50℃，通入干燥的氯化氢气体生成1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐，再将1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐在pH值5-6和反应温度20-50℃的条件下与单氰胺反应生成3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，该中间体溶解在溶剂中在三氟化硼保护下通入干燥的氯化氢气体加成再环合生成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶。
[0010][0011]该方法使用丙二腈为起始原料通入干燥的氯化氢气体与甲醇加成，无废水产生，具有环保的特点。与单氰胺缩合后，用路易斯酸与3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒络合，再与干燥的氯化氢气体加成并环合得到目标产物2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶；有效避免了现有技术中对三氯氧磷的使用，从而避免了大量含磷废水的产生，同时避免使用基因毒性物质N，N二甲基苯胺，但也存在一定的不足：原料CaCO3使用量大，但文献未说明后续产生的固废的去处，后续处理会比较麻烦。
[0012]鉴于中间体2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法在SDM合成中的重要地位，有必要研究开发新的工艺，以解决当前问题，该工艺需具备原料方便易得，操作简便、成本低，环境友好、并且经济高效等优势。
[0013]基于此，本专利技术开发了一种2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法，采用2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐为原料，经缩合反应和环合反应制备2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中间体。该方法以 DMAP作为缩合反应催化剂，替代了碳酸钙之类无机盐的使用，减少了固废产出；产生的副产物氯化铵盐成分单一，纯度高，可作为联产品出售；该方法采用一锅法制备，无需分离缩合产物，可直接进行环合反应，制得的2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中间体收率高、纯度高，适于工业化生产。具体反应如下：
[0014]
技术实现思路
[0015]本专利技术提供了一种2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法，该方法以DMAP作为缩合反应催化剂，替代了碳酸钙之类无机盐的使用，减少了固废产出；产生的副产物氯化铵盐成分单一，纯度高，可作为联产品出售；该方法采用一锅法制备，无需分离缩合产物，可直接进行环合反应。
[0016]为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0017]首先，本专利技术提供了一种2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法，以2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐为原料，经缩合反应和环合反应制备得到，缩合反应方程式为：
[0018][0019]所述缩合步骤的催化剂为DMAP。
[0020]第二方面，本专利技术提供了一种2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法，以2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐为原料，经缩合反应和环合反应制备得到，反应方程式为：
[0021][0022]所述缩合步骤的催化剂为DMAP。
[0023]第三方面，本专利技术提供了一种磺胺间二甲氧嘧啶中间体2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法，包含如下步骤：
[0024](1)缩合反应：在容器中投入2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐和溶剂，降温搅拌，投入单氰胺和DMAP，进行保温反应，反应结束，过滤氯化铵盐，得到滤液；
[0025](2)环合反应：将在步骤(1)得到的滤液转入另一容器中，并通入三氟化硼气体，降温至内温0-40℃，再通入干燥HCI气体，反应结束，缓慢滴加溶液调节PH至7-8，过滤，烘干，得2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶。
[0026]所述缩合反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿。
[0027]所述步骤(1)中缩合反应温度为8-12℃。
[0028]所述步骤(2)中环合反应温度为10-20℃。
[0029]所述步骤(2)中环合反应调节PH的溶液为15％液碱。
[0030]本专利技术提供的一种2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法以DMAP作为缩合反应催化剂，替代了碳酸钙之类无机盐的使用，减少了固废产出；该方法产生的副产物氯化铵盐成分单一，纯度高，可作为联产品出售；该方法采用一锅法制备，无需分离缩合产物，可直接进行环合反应，制得的2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中间体收率高、纯度高，适于工业化生产。因此本专利技术提供的技术方案在工业上具有很高的应用价值。
具体实施方式
[0031]为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本专利技术的内容所做的限制。
[0032]实施例1：
[0033]在干燥的500ml反应瓶中投入二氯甲烷300ml，2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐90.0g，降温搅拌至内温8-12℃，投入单氰胺27g，DMAP1.0g，保温反应16h，反应结束，过滤氯化铵盐，将滤液转入另一的500ml反应瓶中，并通入5g三氟化硼气体，降温至内温10-20℃，再通入干燥HCI气体43.5g，反应结束，缓慢滴加15％液碱溶液调节PH至7-8，过滤，烘干，得2
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氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶85.6g，HPLC纯度98.18％，收率80.2％
[0034]实施例2：
[0035]在干燥的500ml反应瓶中投入氯仿300ml，2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐90.0g，降温搅拌至内温8-12℃，投入单氰胺27g，DMAP1.0g，保温反应16h，反应结束，过滤氯化铵盐，将滤液转入另一的500ml反应瓶中，并通入5g三氟化硼气体，降温至内温10-20℃，再通入干燥 HCI气体43.5g，反应结束，缓慢滴加15％液碱溶液调节PH至7-8，过滤，烘干，得2-氯-4
-ꢀ
氨基-6-甲氧基嘧啶87.2g，HPLC纯度98.67％，收率81.72％。
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种磺胺间二甲氧嘧啶中间体2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，以2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐为原料，经缩合反应和环合反应制备得到，缩合反应方程式为：所述缩合步骤的催化剂为DMAP。2.一种磺胺间二甲氧嘧啶中间体2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，以2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐为原料，经缩合反应和环合反应制备得到，反应方程式为：所述缩合步骤的催化剂为DMAP。3.一种磺胺间二甲氧嘧啶中间体2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：(1)缩合反应：在容器中投入2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐和溶剂，降温搅拌，投入单氰胺和DMAP，进行保温反应，反应结束，过滤氯化铵盐，得到滤液；(2)环合反应：将在步骤(1)得到的滤液转入另一容器中，并通入三氟化硼气体...
【专利技术属性】
技术研发人员：方健，王绍东，吴霄，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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