一种手性吡唑啉酮化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种手性吡唑啉酮化合物的制备方法，将吡唑啉酮亚胺与N

【技术实现步骤摘要】
一种手性吡唑啉酮化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学领域，涉及一种吡唑啉酮化合物，尤其是一种手性吡唑啉酮化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]具有N,N
‑
缩醛胺片段的分子，即有两个不同的含氮官能团连接到同一个碳原子上，是一类非常重要的手性胺分子化合物，在药物化学和合成化学领域发挥着重要作用。如Bendroflumethiazide是临床上应用广泛的利尿药。光学纯度的咪唑啉酮化合物是有机合成中应用广泛的砌块，常常被设计成各种手性催化剂和手性助剂。而非环系的N,N
‑
缩醛胺结构往往通过引入吸电子基团来稳定电荷的分布，这类结构同样表现出了很多特殊的生理活性，如在多肽链中发现的PMRI可以改变多肽类药物的药理活性和化学性质。由于非环系N,N
‑
缩醛胺结构的不稳定性，其在合成方法上存在很大的挑战。
[0003][0004]C
‑
4位季碳中心吡唑啉酮化合物的合成，大部分利用的是C
‑
4位的亲核性实现全碳季碳中心的构筑，这一方面的工作已经发展的相当成熟(Chem.Commun.,2015,51,12890
‑
12907，Chem.Commun.,2018,54,11515
‑
11529，Synthesis 2020,52,215
‑
237)。对于含有杂原子取代的手性季碳中心的研究仍存在很多局限性，其原因可能由于含有杂原子的试剂本身就有亲核性，在电性上不匹配。另一方面，简单芳胺化合物的直接官能团化比较困难，这是由于芳胺在反应过程中有多个反应位点，很难通过直接官能团化的方法控制反应的区域选择性。利用预装导向基策略实现氨基邻位的官能团化反应，导向基的引入增加了合成步骤并限制了应用扩展。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种芳胺的直接不对称N烷基化反应，通过有机小分子催化剂实现了C
‑
4位双氮杂季碳中心手性吡唑啉酮化合物的合成，可以很好地控制苯胺反应的区域选择性。
[0006]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0007]一种手性吡唑啉酮化合物的制备方法，将吡唑啉酮亚胺与N
‑
烷基芳胺溶于溶剂中，在手性磷酸催化剂的作用下发生不对称N烷基化反应，制备得到C
‑
4位双氮杂季碳中心手性吡唑啉酮化合物；
[0008]所述吡唑啉酮亚胺的化学结构式为：
[0009]所述N
‑
烷基芳胺的化学结构式为：
[0010]所述手性磷酸催化剂的结构式如下所示：
[0011][0012]其中，R选自H或取代芳基；R1选自芳基；R2选自烷基；R3选自芳基；
[0013]所述手性磷酸催化剂、吡唑啉酮亚胺、芳胺化合物的摩尔比为0.02
‑
0.2:1.0:1.0
‑
1.5；
[0014]制备得到的手性吡唑啉酮化合物的化学结构式为：
[0015][0016]进一步的，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃中的一种或任意两种或以上的组合。所述溶剂优选四氢呋喃。
[0017]进一步的，所述的取代芳基为各种卤素(F,Cl,Br)取代的芳基和烷基取代的芳基，所述的芳基为苯基、邻甲苯基、1
‑
萘基或者2
‑
萘基等等，所述的烷基为甲基或者乙基。
[0018]进一步的，所述吡唑啉酮亚胺在溶剂中的浓度为0.02～0.2mol/L。
[0019]进一步的，反应的温度控制在室温，时间为6～20h。
[0020]具体的，合成路线如下：
[0021][0022]将制备得到的吡唑啉酮化合物I可以经过简单的转化得到新型的螺环吡唑啉酮化合物II，该化合物与具有强心作用的化合物(结构式参考下A)含有类似的核心骨架，为后期药物开发提供了新的思路。
[0023][0024]与现有技术相比，本专利技术具有以下特点：
[0025]1)本专利技术采用有机小分子催化剂，无需金属催化剂的参与，有利于后续的分离提纯，简化衍生的步骤。
[0026]2)反应条件相对简单，催化剂的用量小，化学产率较高，对映选择性好，为吡唑啉酮类化合物的合成提供了新的思路。
[0027]3)本专利技术可以达到96％的产率和99％的对映选择性。
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。
[0029]本实施方式中，化合物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker AVANCE III HD 400或Bruker AVANCE III HD 500测定；质谱(ESI
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MS)由Waters ACQUITYTM UPLC&Q
‑
TOF MS Premier测定；所用试剂均为市售试剂。吡唑啉酮化合物根据文献方法(J.Org.Chem.2017,82,7050
‑
7058)合成制备。
[0030]本专利技术的合成方法可以制备如下所示的吡唑啉酮类化合物：这种含有季碳中心结构的吡唑啉酮化合物在临床上应用广泛，结构式参考下结构式B,C，其合成路线相对繁琐，并且无法实现对手性中心的不对称合成(Biochem.Biophys.Res.Commun.2004,320,1351；Cytologia 2010,75,177；J.Heterocycl.Chem.2007,44,49)。但是这类结构的化合物在临床上表现出良好的生理活性，如化合物B显示出良好的抑制伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的活性。
[0031][0032]实施例1
[0033]化合物3的制备
[0034][0035]将手性磷酸(0.7mg,1mol％)，氮甲基苯胺S1
‑
1(10.7mg,0.1mmol,1.0equiv.)，吡唑啉酮亚胺S
‑
2(31.6mg,0.11mmol,1.1equiv.)置于干燥的反应管内,室温下反应，薄层色谱板监测，直至反应结束。将反应液旋干，柱层析纯化(PE:EA＝20:1)得到化合物3，产率96％。
[0036]Yellow solid.37.8mg,96％yield.96％ee.[α]20D
+92.71(c 1,CHCl3).m.p.99
‑
101℃.HPLC(Daicel Chiralpak AD
‑
H,hexane/i
‑
PrOH＝80:20,1.0mL/min,254nm):t
R
(major)＝4.9min,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性吡唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：将吡唑啉酮亚胺与N
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烷基芳胺溶于溶剂中，在手性磷酸催化剂的作用下发生不对称N烷基化反应，制备得到C
‑
4位双氮杂季碳中心手性吡唑啉酮化合物；所述吡唑啉酮亚胺的化学结构式为：所述N
‑
烷基芳胺的化学结构式为：所述手性磷酸催化剂的结构式如下所示：其中，R选自H或取代芳基；R1选自芳基；R2选自烷基；R3选自芳基；所述手性磷酸催化剂、吡唑啉酮亚胺、芳胺化合物的摩尔比为0.02
‑
0.2:1.0:1.0
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙振亮，王林琳，孙奇奇，
申请(专利权)人：上海理工大学，
类型：发明
国别省市：