本发明专利技术公开了枸橼酸托法替布在治疗免疫相关性肝损伤中的应用。本发明专利技术采用枸橼酸托法替布治疗免疫相关性肝损伤，重症IRH患者在接受甲强龙0.5
【技术实现步骤摘要】
枸橼酸托法替布在治疗免疫相关性肝损伤中的应用
[0001]本专利技术涉及枸橼酸托法替布在治疗免疫相关性肝损伤中的应用，属于生物医药
技术介绍
[0002]在最近十几年时间里，针对免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用明显改善了晚期恶性肿瘤患者的预后1。免疫相关肝损伤(IRH)是与使用ICIs相关的主要不良事件之一2，其在接受免疫治疗的患者中的发生率高达16％。糖皮质激素治疗效果不佳时，通常考虑应用免疫抑制剂。但目前临床上用于治疗irAEs(免疫相关不良反应)的免疫抑制剂较少。
[0003]IRH是由于ICIs引起免疫系统反应增强而间接导致的肝毒性，所以被公认为一种新型的药物相关性肝损伤
3,4
。IRH是一个排除性诊断。首选需要排除的是原发疾病出现肝脏转移或肝脏转移病灶进展。然后需要排除病毒性肝炎(viralhepatitis A,B,C and E)，其他病毒性感染(巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒)，酒精相关肝病，非酒精性脂肪肝、血栓形成、肝转移、缺血性肝炎、败血症和自身免疫性肝炎5。当AST升高而ALT或碱性磷酸酶或胆红素不高时，心肌炎和肌炎也应该在鉴别诊断中6。IRH患者一般无特征性临床表现，只有非特异性症状，如发热、疲乏、食欲下降等。胆红素升高可出现皮肤巩膜黄染、尿黄等(单纯胆红素升高少见)。罕见情况下以急性肝衰竭起病7。 IRH可发生在ICIs用药后的任意时间，通常发生在用药后3个月内8。影像学检查是评估肝脏肿瘤有无进展或胆道有无梗阻的重要手段。肝组织活检在IRH的诊断中具有重要的参考价值。对病因不明、肝损伤较重、病情进展较快、治疗效果欠佳的患者，条件允许的情况下应尽早完善肝组织活检。IRC患者肝穿刺病理表现主要为急性肝炎伴小叶炎症、嗜酸性小体和小叶中央坏死9。
[0004]目前各大指南关于IRH的治疗的观点基本一致：肝损伤1级患者可继续免疫治疗，定期监测肝功能；肝损伤2级患者应暂停ICIs的治疗，增加肝功能监测频率，若肝功能恶化，考虑糖皮质激素(相当于泼尼松0.5～1.0mg/kg)治疗；肝损伤3/4级的患者永久停用ICIs，并使用糖皮质激素(相当于泼尼松1.0～2.0 mg/kg)治疗，如3d后肝功能无改善，应加用吗替麦考酚酯。因存在潜在的肝脏毒性，不推荐使用英夫利昔单抗
10,11
。应该强调的是，及时加用免疫抑制剂治疗对于激素难治性IRH是非常必要的，否则很可能在激素减量过程中出现病情反复。此外，血浆置换、人免疫球蛋白等治疗也很有帮助。
[0005]通常来说，3级及以上IRH患者使用糖皮质激素后肝功能可完全恢复正常，但在激素逐渐减量期间容易出现肝炎复发8，且有较小比例的患者是糖皮质激素难治的
12
，需要额外的免疫抑制剂
13,14
。Miller等人的统计数据中，在433例发生任何级别IRH的癌症患者中，67例需要使用糖皮质激素，10例糖皮质激素减量后IRH复发，2例需要霉酸酚酯
15
；在Cheung V等人的研究中，21例IRH患者中有3例需要使用类固醇和霉酸酚酯以外的三线免疫抑制
16
。
[0006]目前对于类固醇激素难治性的IRH尚无统一治疗方案，被大多数人认可的做法是在观察到类固醇激素治疗效果不佳时，尽早加用免疫抑制剂治疗。有少数关于托珠单抗
17,18
、他克莫司
19
、霉酚酸酯
20
成功治疗该类患者的病例报道。
[0007]许多重要细胞因子包括白介素、干扰素、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素以及促血小板生成素等都通过JAK
‑
STAT信号通路传导信号
21
。JAK受体抑制剂可以同时阻断多种细胞因子的信号传导通路，从而发挥免疫抑制作用
22
，目前主要应用于类风湿性关节炎和银屑病等的治疗
23
。枸橼酸托法替布是第一个被批准用于人类自身免疫性疾病的小分子非受体型JAK受体抑制剂
24
。是目前被批准的适应症最多的JAK抑制剂，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、多关节炎型幼年特发性关节炎、溃疡性结肠炎。
[0008]近年来，有关于托法替布抗肿瘤作用的报道，但从未有过关于托法替布治疗IRH的报道。
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[0014]5.TsungI,DolanR,本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.枸橼酸托法替布在制备治疗免疫相关性肝损伤的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，包括在制备治疗对激素不敏感的免疫相关性肝损伤的药物中的应用。3.枸橼酸托法替布联合糖皮质激素类药物在制备治疗激素不敏感免疫治疗相...
【专利技术属性】
技术研发人员：王妍，周皓洁，刘天舒，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：
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