含叔胺药物物质的靶向递送制造技术

公开了化合物和组合物，其中季铵化的药物单元连接至靶向配体单元，在靶向的作用位点处从中释放含叔胺药物。也公开了使用本发明专利技术的化合物和组合物治疗特征在于靶向的异常细胞，如癌症或自身免疫疾病的疾病的方法。癌症或自身免疫疾病的疾病的方法。癌症或自身免疫疾病的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
含叔胺药物物质的靶向递送
[0001]本申请是中国专利申请号201580061461.2的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2014年9月11日提交的美国申请系列号62/049,206，2014年12月3日提交的美国申请系列号62/087,218，和2014年12月4日提交的美国申请系列号62/087,755的优先权，其全部内容通过引用纳入。
[0004]专利技术背景
[0005]本专利技术涉及用于含叔胺药物向与给定疾病状态相关的异常细胞或这类细胞附近靶向递送的配体
‑
药物偶联物(LDC)。这种LDC的靶向配体使异常细胞，而不是远离异常细胞的正常细胞选择性接触含叔胺药物。通过由LDC的靶向配体结合在异常细胞上或其附近在所需的作用位点处浓缩药物来实现这种选择性接触。因此，减少了远端正常细胞对药物的暴露，由此降低了不希望的副作用，同时降低了异常细胞对疾病状态的贡献。
[0006]一般而言，LDC的设计包括考虑多种因素，包括药物具有接头部分接合的位点的要求，该接头部分使药物连接至靶向配体并且能够在靶位点处释放药物。含叔胺化合物可能没有合适的接合位点，因而需要对母体药物进行修饰用于接合至LDC的接头部分。在这些情况中，释放的药物不是母体药物，而是经修饰的药物。例如，可通过去除其胺取代基之一来修饰含叔胺药物以提供仲胺，其然后可通过含羰基的官能团整合至LDC。然而，与母体含叔胺药物相比，通常经修饰的药物将具有明显降低的生物活性，或其他药物性质上不希望的变化。
[0007]由于难以提供偶联的替代位点并且希望保留含叔胺药物的最大生物活性，本领域需要使用叔胺氮作为偶联位点以允许在靶向的作用位点处释放完全活性含叔胺药物的LDC。即使降低的生物活性或其它药物性质的变化通过去除其氮取代基之一改变含叔胺药物而变为可容忍的，或者当可得到或可导入偶联的替代位点而不对所需生物活性产生严重后果时，本领域仍然需要用叔胺氮作为偶联位点。存在这种需要是因为无法预期可能由含叔胺药物呈现的可能偶联位点中的哪个将提供活性药物的最高效释放并因此是最有活性的LDC。

技术实现思路

[0008]本专利技术的原理实施方式是配体药物偶联物(LDC)组合物，其中LDC组合物由式1的结构表示
[0009][0010]其中“配体”来自靶向部分，其选择性结合至靶部分；L
b
是配体共价结合部分；Q1是A
a
‑
W
w
，其中A是任选的延伸单元，使得当A不存在时下标a是0或者当A存在并且任选地包含2、
3或4个亚基时a是1；Q2是W
′
w
′
‑
E
‑
，其中Q2在存在时结合至V、Z1、Z2或Z3；W
w
和W
′
w
′
是可切割单元；其中与血清蛋白酶相比，Q1的W
w
能够被调节性或胞内蛋白酶选择性切割，其中与正常细胞相比，所述胞内或调节性蛋白酶可能或可能不对靶向的异常或其他不需要的细胞有更大特异性，或者能够被靶向的异常或其他不需要细胞以与正常细胞相比更大量分泌的蛋白酶选择性切割，或者能够通过二硫键交换被谷胱甘肽切割，或者在与血清的生理pH相比溶酶体中存在的较低pH条件下更易于发生水解反应，并且Q2的W
′‑
E提供可由胞内糖苷酶切割的糖苷键，其中与正常细胞相比，所述糖苷酶可能或可能不对靶向的异常或其他不需要的细胞有更大特异性，或者能够被与正常细胞相比在靶向的异常或其他不需要的细胞中以更大量分泌的糖苷酶选择性切割，其中所述下标w是0或1，使得当w是0时W不存在或者w是1时W存在，并且w
′
是0或1，其中当w
′
是0时W
′‑
E不存在或者w
′
是1时W
’‑
E存在，并且其中w+w
′
是1(即，W，W
′
中的一个且仅一个存在)；V、Z1、Z2和Z3是＝N
‑
或＝C(R
24
)
‑
，其中R
24
是氢或任选取代的烷基、烯基、或炔基，或卤素，
‑
NO2，
‑
CN或其他吸电子基团，供电子基团，
‑
Q2，或
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
，其中当w是1时，V、Z1、Z2和Z3中的至少一个是＝C(R
24
)
‑
，并且当w
′
是1时V、Z1、Z2和Z3中的至少2个是＝C(R
24
)
‑
，
[0011]条件是，当w是1时，Q2不存在并且一个且仅一个R
24
是
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
使得当该可变基团是＝C(R
24
)
‑
时
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
结合至V、Z1、Z2、Z3之一，并且Q1‑
J
‑
和
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
取代基互相邻位或对位，
[0012]条件是当w
′
是1时，一个且仅一个R
24
是
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
使得当该可变基团是＝C(R
24
)
‑
时
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
结合至V、Z1、Z2、Z3之一并且一个且仅一个其他R
24
是Q2使得当该可变基团是＝C(R
24
)
‑
时，Q2结合至V、Z1、Z2、Z3中的另一个，并且Q2和
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
取代基互相邻位或对位；
[0013]R8和R9独立地是氢，任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基或杂芳基；E和J独立地是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
33
)
‑
，其中R
33
是氢或任选取代的烷基；R
’
是氢或是卤素、
‑
NO2、
‑
CN或其他吸电子基团，或是供电子基团；D
+
表示含季铵化叔胺药物D的结构；并且p是1
‑
24的平均载药量；其中所述蛋白酶切割、二硫键交换、酸水解或糖苷酶切割导致D从总LDC组合物的LDC排出。
[0014]在一些方面中，靶向部分是抗体，从而本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种配体药物偶联物(LDC)组合物，其中LDC组合物由式1的结构表示：式(1)其中LU是接头单元；“配体”是来自靶向部分的配体单元(L)，其中L选择性结合至靶部分；L
b
是配体共价结合部分；Q1是A
a
‑
W
w
，其中A是任选的延伸单元，任选地包含2、3或4个亚基，使得当下标a是0时A不存在并且当a是1时A存在；Q2是W
′
w
′
‑
E，其中Q2在存在时结合至V、Z1、Z2或Z3；W
w
和W
′
w
′
是可切割单元；其中与血清蛋白酶相比，Q1的W
w
能够被调节性或胞内蛋白酶选择性切割，或通过二硫键交换被谷胱甘肽切割或与生理pH相比在溶酶体中存在的较低pH条件下(即，更酸性条件下)更易于发生水解反应，并且Q2的W
′‑
E提供了可被位于胞内的糖苷酶切割的糖苷键，并且其中下标w是0或1，其中当w是1时W存在或w是0时W不存在，并且w
′
是0或1，其中当w
′
是0时W
′‑
E不存在并且当w
′
是1时W
′‑
E存在，并且其中w+w
′
是1(即，W、W
’
中一个且仅一个存在)；V、Z1、Z2和Z3是＝N
‑
或＝C(R
24
)
‑
，其中R
24
是氢或任选取代的烷基、烯基或炔基，或卤素，
‑
NO2，
‑
CN或其他吸电子基团，供电子基团，
‑
Q2，或
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
，其中当w是1时，V、Z1、Z2和Z3中至少一个是＝C(R
24
)
‑
，并且当w
’
是1时，V、Z1、Z2和Z3中至少两个是＝C(R
24
)
‑
；条件是当w是1时，Q2不存在并且一个且仅一个R
24
是
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
使得当该可变基团是＝C(R
24
)
‑
时
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
结合至V、Z1、Z2、Z3之一，并且Q1‑
J
‑
和
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
取代基互相邻位或对位；条件是当w
′
是1时，一个且仅一个R
24
是
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
使得当可变基团是＝C(R
24
)
‑
时，
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
结合至V、Z1、Z2、Z3之一，并且一个且仅一个其他R
24
是Q2使得当可变基团是＝C(R
24
)
‑
时，Q2结合至V、Z1、Z2、Z3中的另一个，并且Q2和
‑
C(R8)(R9)
‑
D
+
取代基互相邻位或对位；R8和R9独立地是氢，任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基或杂芳基；R
’
是氢或是卤素、
‑
NO2、
‑
CN或其他吸电子基团，或者是供电子基团；E和J独立地是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
33
)
‑
，其中R
33
是氢或任选取代的烷基；D
+
表示含季铵化叔胺的药物D的结构；并且下标p是1
‑
24的平均载药量；并且其中所述蛋白酶切割、二硫键交换、酸水解或糖苷酶切割导致从所述组合物的配体药物偶联物化合物释放含叔胺药物(D)。2.如权利要求1所述的LDC组合物，其中所述组合物的结构由式2A或式2B的结构表示：
3.如权利要求1所述的LDC组合物，其中所述组合物的结构由式3A或式3B的结构表示：
4.如权利要求1所述的LDC组合物，其中所述组合物由式3C或式3D的结构表示：4.如权利要求1所述的LDC组合物，其中所述组合物由式3C或式3D的结构表示：5.如权利要求1所述的LDC组合物，其中所述组合物的结构由式3E或式3F的结构表示：
6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的LDC组合物，其中所述靶向部分是抗体，从而定义抗体药物偶联物(ADC)其中抗体配体单元的靶向的部分是靶向的异常细胞或其他不需要细胞的可及细胞表面抗原，其能够进行结合的ADC的细胞内化，其中与正常细胞相比，所述抗原优先存在于异常细胞或其他不需要细胞上。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的LDC组合物，其中靶向部分是可及的细胞表面受体的配体并且靶向的部分是细胞表面受体，其中异常细胞上的所述靶向的受体能够细胞内化结合的LDC，并且其中与正常细胞相比，所述受体优先存在于异常细胞上。8.如权利要求6所述的LDC组合物，其中Q1的W包含具有和与血清蛋白酶相比可被胞内或调节性蛋白酶选择性切割的J成键的肽的肽部分或由其组成，其中调节性蛋白酶对W的作用导致从所述组合物的配体药物偶联物化合物释放含叔胺药物(D)。9.如权利要求6所述的LDC组合物，其中Q2的W
′
是糖苷键合的糖，其中Q2的糖苷键W
′‑
E提供位于胞内的糖苷酶的切割位点，其中糖苷酶对W
‑
E的作用导致从所述组合物的配体药物偶联物化合物释放含叔胺药物(D)。10.如权利要求8所述的LDC组合物，其中W的肽部分包含具有式6的结构的二肽部分或由其组成：
其中R
34
是苄基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、
‑
CH(OH)CH3或具有以下结构：并且R
35
是甲基、
‑
(CH2)4‑
NH2、
‑
(CH2)3NH(C＝O)NH2、
‑
(CH2)3NH(C＝NH)NH2、或
‑
(CH2)2CO2H，其中键连至二肽的C末端的波浪线表示与式2A或2B的亚芳基部分的J的共价键，并且二肽的N末端表示与W的剩余部分的共价连接，如果任何该剩余部分存在，或与A或其亚基的共价连接，当a为1时，或与L
b
的共价连接，当下标a是0时，并且其中二肽与J的键合可由胞内或调节性蛋白酶切割。11.如权利要求9所述的LDC组合物，其中Q2中的W
′
是与E糖苷键合的糖的部分，其中糖苷键可被位于胞内的糖苷酶切割，并且其中W
′‑
E具有式7的结构：其中当该可变基团是＝C(R
24
)时，波浪线表示键合到V、Z1、Z2、或Z3之一的E，其中E是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
33
)
‑
，其中R
33
是氢或甲基；并且其中R
45
是
‑
CH2OH或
‑
CO2H。12.如权利要求1所述的LDC组合物，其中a是1；其中式1中的
‑
L
b
‑
A
a
是
‑
L
b
‑
A，当A
o
不存在时，或
‑
L
b
‑
A是
‑
L
b
‑
A1‑
A
O
，当A
O
存在时，使得A变为A1‑
A
o
其中L
b
‑
A
a
‑
具有式8的结构：
其中
‑
[C(R
b1
)(R
b1
)]
m
‑
[HE]
‑
部分是A或A1；R和R
a2
独立地是氢或甲基；R
a1
是氢、甲基、乙基或碱性单元(BU)；HE是任选的水解强化(HE)单元；下标m为0
‑
6的整数；每个R
b1
独立地是氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个R
b1
与它们所连接的碳一起包含C3‑
C6环烷基或一个R
1b
和HE连同它们所连接的碳包含5或6元环烷基或5或6元杂环烷基，而另一个R
b1
是氢、任选取代的C1‑
C6烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；其中BU具有
‑
[C(R1)(R1)]
‑
[C(R2)(R2)]
n
‑
N(R
22
)(R
23
)的结构，其中下标n为0、1、2或3，其中每个R1独立地为氢或低级烷基或两个R1与它们所连接的碳一起包含C3‑
C6环烷基；并且各R2独立地是氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个R2与它们所连接的碳和任何间插碳一起定义C3‑
C6环烷基，或一个R1和一个R2与它们所连接的碳和任何间插碳一起包含5
‑
或6
‑
元环烷基，其余的R1和R2如同定义；R
22
和R
23
独立地是氢或任选取代的C1‑
C6烷基或与它们所连接的氮一起包含5或6元杂环烷基；并且其中连接至L
b
的琥珀酰亚胺环的波浪线表示衍生自靶向部分的巯基的硫的共价键，而另一条波浪线表示A(或A1)与所述组合物结构的其余部分的共价键合。13.如权利要求10所述的LDC组合物，其中所述组合物的结构由式9的结构表示：其中Ab是抗体配体单元；R
’
是氢或供电子基团；R8是氢；R9是氢、任选取代的C1‑
C6烷基、或任选取代的苯基；R
34
是甲基、异丙基或
‑
CH(OH)CH3；R
35
是甲基、
‑
(CH2)3NH(C＝O)NH2或
‑
(CH2)2CO2H；
J是
‑
N(R
33
)
‑
，其中R
33
是氢或甲基；并且V和Z1独立地是＝CH
‑
或＝N
‑
。14.如权利要求13所述的LDC组合物，其中所述组合物的结构由式10的结构表示：其中S是抗体配体单元(Ab
‑
)的硫原子；星号(*)指在所示碳处的手性或其缺失；A
o
是A的任选亚基，其中当A
o
不存在时，
‑
[C(R
b1
)(R
b1
)]
m
‑
[HE]
‑
部分是A，当A
o
存在时为A1，使得A变成
‑
A1‑
A
o
；R为
‑
H；R
a1
是
‑
H或碱性单元(BU)，其中BU具有
‑
CH2‑
N(R
22
)(R
23
)的结构，其中R
22
和R
23
独立地是氢、甲基或乙基，或二者与它们接合的氮原子一起包含5或6元杂环烷基；R
a2
是氢；下标m为0
‑
5的整数，当HE存在时，或1
‑
5的整数，当HE不存在时；每个R
b1
独立地是氢或任选取代的C1‑
C6烷基；HE不存在或为
‑
C(＝O)
‑
；R
34
是甲基、异丙基或
‑
CH(OH)CH3；R
35
是
‑
(CH2)3NH(C＝O)NH2、或
‑
(CH2)2CO2H；J是
‑
NH
‑
；V、Z1和Z2是＝CH2‑
；R
’
是氢或供电子基团；R8是氢；并且R9是氢或甲基。15.如权利要求11所述的LDC组合物，其中所述组合物的结构由式11的结构表示：其中其中Ab是抗体配体单元；A1和A
O
是A的独立选择的亚基，其中A
O
是A的任选亚基使得A1变为A，当A
O
不存在时，并且A是
‑
A1‑
A
O
‑
，当A
O
存在时；E是
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；J是
‑
N(R
33
)
‑
，其中R
33
是氢或甲基；V和Z3独立地是＝CH
‑
或＝N
‑
；R
’
是氢或吸电子基团；R8是氢；R9是氢、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的苯基；R
45
是
‑
CO2H；并且下标p是1
‑
8的数字。16.如权利要求15所述的LDC组合物，其中所述组合物的结构由式12的结构表示：其中其中S是抗体配体单元Ab的硫原子；星号(*)指所示碳的手性或其缺失；A1和A
O
是A的独立选择的亚基，其中A
o
是A的任选亚基，其中
‑
[C(R
b1
)(R
b1
)]
m
‑
[HE]
‑
是A，当A
o
不存在时，并且是A1，当A
O
存在时，使得A变成A1‑
A
O
；其中A
O
在存在时结构上对应于通过含胺酸的C
‑
末端羰基与J成键的含胺酸；R是氢；R
’
是氢或吸电子基团；R
a1
是氢或碱性单元(BU)，其中BU具有
‑
CH2‑
N(R
22
)(R
23
)的结构，或其酸加成盐，其中R
22
和R
23
独立地是氢、甲基或乙基或者两者与它们接合的氮原子一起包含5
‑
或6
‑
元杂环烷基；R
a2
是氢；下标m是0
‑
5的整数，当HE存在时，或1
‑
5的整数，当HE不存在时；各R
b1
独立地是氢或任选取代的C1‑
C6烷基；HE不存在或是
‑
C(＝O)
‑
；R
45
是
‑
CO2H；E是
‑
O
‑
；J是
‑
NH
‑
；V和Z3是＝CH2‑
；R8是氢；R9是氢或甲基；并且下标p是1
‑
8的数字。17.如权利要求15所述的LDC组合物，其中A
o
在存在时具有式13或式14的结构：其中连接至任一结构的羰基部分的波浪线表示A
o
与W的接合点，并且其中连接至任一结构的氨基部分的波浪线代表A
o
与A1的接合点；其中K和L独立地为C、N、O或S，条件是当K或L为O或S时，连至K的R
41
和R
42
或连至L的R
43
和R
44
不存在，并且当K或L为N时，连至K的R
41
、R
42
或连至L的R
43
、R
44
之一不存在，条件是两个相邻的L不再独立地选择为N、O或S；其中q为0
‑
12的整数，r为1
‑
12的整数；其中G是氢、任选取代的C1‑
C6烷基、
‑
OH、
‑
OR
G
、
‑
CO2H、CO2R
G
，其中R
G
是任选取代的C1‑
C6烷基、芳基或杂芳基、或R
PR
，其中R
PR
是合适的保护基、NH2或
‑
N(R
G
)(R
PG
)，其中
独立选择的R
G
如先前所定义，或者两个R
G
与它们所连接的氮一起包括5
‑
或6
‑
元杂环烷基或两个R
PR
一起形成合适的保护基；其中R
38
是氢或任选取代的C1‑
C6烷基；R
39
‑
R
44
独立地是氢、任选取代的C1‑
C6烷基，或任选取代的杂芳基，或者R
39
、R
40
与它们所连接的碳一起包括C3‑
C6环烷基，或R
41
、R
42
与它们接合的K一起，当K为C时，或者R
43
、R
44
与它们接合的L一起，当L为C时，包含C3‑
C6环烷基，或R
40
和R
41
，或R
40
和R
43
，或R
41
和R
43
与它们所连接的碳或杂原子和间插于这些碳和/或杂原子之间的原子一起包含5
‑
或6
‑
元环烷基或杂环烷基，或其中A
o
具有对应于α
‑
氨基，β
‑
氨基或另一个含胺酸的结构。18.如权利要求16所述的LDC组合物，其中当所示碳有手性时，所指示的带星号(*)碳主要与L
‑
氨基酸的α碳的处于相同绝对构型。19.如权利要求6所述的LDC组合物，其中所述组合物的各配体药物偶联物化合物由以下式16A或式16B的结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；Q1’
是A
o
‑
W
w
，其中A
o
是A的任选亚基，使得
‑
Q1’
‑
是
‑
W
w
‑
，当A
o
不存在时，或是
‑
A
o
‑
W
W
‑
，当A
o
存在时，其中
‑
[C(R
b
)(R
b
)]
m
‑
[HE]
‑
变为A，当A
o
不存在时，或是A1，当A
o
存在时，并且其中下标w是1，当Q2不存在时，或w是0使得W不存在并且Q2存在；R是氢；R
a1
是
‑
H或BU，其中BU具有
‑
CH2‑
N(R
22
)(R
23
)的结构，或其酸加成盐，其中R
22
和R
23
独立地是氢或甲基或两者与它们接合的氮原子一起包含5
‑
或6
‑
元杂环烷基；R
a2
是氢；下标m是0
‑
5的整数，当HE存在时，或1
‑
5的整数，当HE不存在时；各R
b1
独立地是氢或任选取代的C1‑
C6烷基；HE不存在或是
‑
C(＝O)
‑
；J是
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；Q2存在时是W
‑
E，其中E是
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；并且下标p
’
是1
‑
24的整数。20.如权利要求19所述的LDC组合物，其中所述组合物的各配体药物偶联物化合物由式17A或式17B的结构：
其中J是
‑
NH
‑
；V、Z1之一是＝C(R
24
)
‑
，其中R
24
是氢、
‑
Cl或
‑
NO2，并且其他V、Z1和Z2是＝CH2‑
；R8是氢；R9是氢或甲基；并且下标p
’
是1
‑
8的整数。21.如权利要求19所述的LDC组合物，其中所述组合物的各配体药物偶联物化合物由式18A或式18B的结构：
其中A
o
是A的任选亚基，其中当A
o
不存在时，
‑
[C(R
b1
)(R
b1
)]
m
‑
[HE]
‑
部分是A，或当A
o
存在时为A1，使得A变成A1‑
A
o
；R为
‑
H；R
a1
是
‑
H或碱性单元(BU)，其中BU具有
‑
CH2‑
N(R
22
)(R
23
)的结构，或其酸加成盐，其中R
22
独立地是氢或甲基，或两个R
22
与它们接合的氮原子一起包含5或6元杂环烷基；R
a2
是氢；下标m为0
‑
5的整数，当HE存在时，或1
‑
5的整数，当HE不存在时；各R
b1
独立地是氢或任选取代的C1‑
C6烷基；HE不存在或为
‑
C(＝O)
‑
；并且R8是氢；R9是氢、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的苯基；并且下标p
’
是1
‑
24的整数。22.如权利要求21所述的LDC组合物，其中所述组合物的各配体药物偶联物化合物由式19A或式19B的结构：
其中R是氢；R
a1
是氢或碱性单元(BU)，其中BU具有
‑
CH2‑
N(R
22
)(R
23
)的结构，或其酸加成盐，其中R
22
和R
23
独立地是氢或甲基或两者与它们接合的氮原子一起包含5
‑
或6
‑
原杂环烷基；R
a2
是氢；下标m为0
‑
5的整数，当HE存在时，或1
‑
5的整数，当HE不存在时；各R
b1
独立地是氢或任选取代的C1‑
C6烷基；HE不存在或是
‑
C(＝O)
‑
；R
45
是
‑
CO2H；E是
‑
O
‑
；J是
‑
NH
‑
；V和Z3是＝CH2‑
；R8是氢；并且R9是氢或甲基。23.如权利要求22所述的LDC组合物，其中当所示碳有手性时，所指示的带星号(*)碳主要与L
‑
氨基酸的α碳处于相同绝对构型。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的LDC组合物，其中
‑
D
+
是季铵化的含叔胺的微管蛋白破坏剂。25.如权利要求24所述的LDC组合物，其中季铵化的微管蛋白破坏药物单元
‑
D
+
是季铵化的特吡莱辛药物单元。26.如权利要求25所述的LDC组合物，其中所述季铵化的特吡莱辛药物单元
‑
D
+
具有式
D
G
‑1’
或式D
H
‑1’
的结构：的结构：其中所述环表示5元氮杂芳基，并且其中所述杂芳基所示的所需取代基彼此之间具有1，3
‑
关系，在其余位置具有任选取代；R
2A
是氢或任选取代的烷基或R
2A
与其接合的氧原子一起定义除
‑
OH以外的O
‑
连接的取代基；R3是氢或任选取代的烷基；R4、R
4A
、R
4B
、R5和R6是独立选择的任选取代的烷基；R
7A
是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且R
8A
是氢或任选取代的烷基，其中连接至N
+
的波浪线表示D
+
与所述组合物结构的其余部分的共价键合。27.如权利要求26所述的LDC组合物，其中所述季铵化的特吡莱辛药物单元
‑
D
+
具有结构：其中Z是任选取代的低级亚烷基或任选取代的低级亚烯基；表示R
7B
取代基数量的下标q是1、2或3；其中各R
7B
独立地选自氢和O
‑
连接的取代基；并且其中波浪线表示D
+
与所述组合物结构的其他部分的共价键合。28.如权利要求26所述的LDC组合物，其中所述季铵化的特吡莱辛药物单元
‑
D
+
具有结构：其中R
2A
是氢或任选取代的C1‑
C6烷基或R2与其接合的氧原子一起定义非
‑
OH的O
‑
连接的取代基；R3是任选取代的C1‑
C6烷基；R5和R6是天然疏水性氨基酸的侧链残基；
‑
N(R7)(R7)是
‑
NH(C1‑
C6烷基)或
‑
NH
‑
N(C1‑
C6烷基)2，其中一个且仅一个C1‑
C6烷基任选被
‑
CO2H，或其酯或任选取代的苯基取代；并且其中波浪线表示D
+
与所述组合物结构的其余部分的共价键合。
29.如权利要求28所述的LDC组合物，其中
‑
N(R7)(R7)选自下组：
‑
NH(CH3)、
‑
NHCH2CH2Ph、和
‑
NHCH2‑
CO2H、
‑
NHCH2CH2CO2H和
‑
NHCH2CH2CH2CO2H。30.如权利要求27所述的LDC组合物，其中所述季铵化的特吡莱辛药物单元
‑
D
+
具有结构：31.如权利要求26
‑
30中任一项所述的LDC组合物，其中O
‑
连接的取代基
‑
OR
2A
不是
‑
OH(即，R
2A
不是氢)。32.如权利要求30所述的LDC组合物，其中所述季铵化的特吡莱辛药物单元
‑
D
+
具有结构：其中R
4A
是甲基；R3是H、甲基、乙基、丙基、
‑
CH2‑
OC(O)R
3A
、
‑
CH2CH(R
3B
)C(O)R
3A
或
‑
CH(R
3B
)C(O)NHR
3A
，其中R
3A
是C1‑
C6烷基并且R
3B
是H或C1‑
C6烷基，独立地选自R
3A
；并且
‑
OR
2A
是O
‑
连接的取代基，其选自下组：
‑
OR
2B
、
‑
OC(O)R
2B
或
‑
OC(O)N(R
2B
)(R
2C
)，其中R
2B
和R
2C
独立地选自下组：H、C1‑
C6烷基和C2‑
C6烯基；并且R
7B
是氢或
‑
OH。33.如权利要求31所述的LDC组合物，其中所述季铵化的特吡莱辛药物单元
‑
D
+
具有结构：其中R
2A
和R3独立地选自下组：甲基、乙基、丙基和异丙基；R
2B
是甲基、乙基、丙基和异丙基或
‑
OR
2A
如之前定义；R3是甲基、乙基或丙基；并且R
7B
是氢或
‑
OH。34.如权利要求31所述的LDC组合物，其中所述季铵化的特吡莱辛药物单元
‑
D
+
具有结
构：R
2B
是甲基、乙基、丙基、异丙基、3
‑
甲基
‑
丙
‑1‑
基、3，3
‑
二甲基
‑
丙
‑1‑
基、或乙烯基；R3是甲基、乙基或丙基；并且R
7B
是氢或
‑
OH。35.如权利要求34所述的LDC组合物，其中R
2B
是
‑
CH3，R3是
‑
CH3并且R
7B
是H或
‑
OH。36.如权利要求26
‑
32中任一项所述的LDC组合物，其中R
2A
是
‑
CH2CH3。37.如权利要求33或34所述的LDC组合物，其中R
2B
是
‑
CH3，R3是
‑
CH3并且R
7B
是H或
‑
OH。38.如权利要求1所述的LDC组合物，其中所述组合物由以下结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；R
34
是异丙基并且R
35
是
‑
CH3、异丙基、
‑
CH2CH2CH2NH(C＝O)NH2或
‑
CH2CH2CO2H；R
7B
是氢或
‑
OH；并且R
2A
是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、
‑
OCH2OR
2B
、
‑
C(＝O)R
2B
或
‑
C(＝O)NHR
2B
，其中R
2B
是氢、或C1‑
C6烷基；并且下标p是1
‑
8的数字。39.如权利要求38所述的LDC组合物，其中R
34
是异丙基并且R
35
是
‑
CH3或
‑
CH2CH2CH2NH(C＝O)NH2；R
7B
是氢或
‑
OH；R
2A
是低级烷基、
‑
C(＝O)R
2B
或
‑
C(＝O)NHR
2B
；其中R
2B
是低级烷基，并且下标p是1
‑
8的数字。40.如权利要求1所述的LDC组合物，其中所述组合物由以下结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；R
7B
是氢或
‑
OH；R
2A
是C1‑
C6烷基、
‑
OCH2OR
2B
、
‑
C(＝O)R
2B
或
‑
C(＝O)NHR
2B
，其中R
2B
是C1‑
C6烷基或C1‑
C6烯基；并且下标p是1
‑
8的数字。41.如权利要求40所述的LDC组合物，其中R
7B
是氢或
‑
OH；R
2A
是低级烷基、
‑
C(＝O)R
2B
或
‑
C(＝O)NHR
2B
，其中R
2B
是低级烷基；并且下标p是1
‑
8的数字。
42.如权利要求38所述的LDC组合物，其中所述组合物的结构由以下结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；下标p是1
‑
8的数字；并且下标m是4。43.如权利要求40所述的LDC组合物，其中所述组合物的结构由以下结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；下标p是1
‑
8的数字；并且下标m是4。44.如权利要求1所述的LDC组合物，其中组合物的各配体药物偶联物化合物由以下结构表示：
其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；Ab
‑
S
‑
部分与羧酸的α或β碳键合；R
34
是异丙基并且R
35
是
‑
CH3或
‑
CH2CH2CH2NH(C＝O)NH2；R
7B
是氢或
‑
OH；R
2A
是低级烷基、
‑
C(＝O)R
2B
或
‑
C(＝O)NHR
2B
，其中R
2B
是低级烷基；并且下标p
’
是1
‑
8的整数。45.如权利要求1所述的LDC组合物，其中组合物的各配体药物偶联物化合物由以下结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；Ab
‑
S
‑
部分与M3羧酸的α或β碳键合；R
7B
是氢或
‑
OH；R
2A
是低级烷基、
‑
C(＝O)R
2B
或
‑
C(＝O)NHR
2B
，其中R
2B
是低级烷基；并且下标p
’
是1
‑
8的整数。46.如权利要求44所述的LDC组合物，其中组合物的各配体药物偶联物化合物由以下结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；Ab
‑
S
‑
部分与M3羧酸的α或β碳键合；下标p
’
是1
‑
8的整数；并且下标m是4。47.如权利要求45所述的LDC组合物，其中组合物的各配体药物偶联物化合物由以下结
构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；Ab
‑
S
‑
部分与M3羧酸的α或β碳键合；下标p
’
是1
‑
8的整数；并且下标m是4。48.如权利要求37
‑
40、43和44所述的LDC组合物，其中A是
‑
CH2(CH2)4(C＝O)
‑
或
‑
CH2(CH2)4(C＝O)NHCH2CH2(C＝O)
‑
。49.如权利要求38
‑
48中任一项所述的LDC组合物，其中R
2A
是
‑
C(O)CH3、甲基、乙基或丙基。50.如权利要求1所述的LDC组合物，其中
‑
D
+
是季铵化奥瑞他汀药物单元或季铵化尾海兔素药物单元。51.如权利要求51所述的LDC组合物，其中季铵化尾海兔素药物单元是季铵化尾海兔素10或季铵化尾海兔素15。52.如权利要求50所述的LDC组合物，其中所述季铵化奥瑞他汀药物单元
‑
D
+
具有D
E
’
或D
F
’
的结构：其中R
10
和R
11
独立地是C1‑
C8烷基；R
12
是氢、C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、芳基、
‑
X1‑
芳基、
‑
X1‑
(C3‑
C8环烷基)、C3‑
C8杂环或
‑
X1‑
(C3‑
C8杂环)；R
13
是氢、C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、芳基、
‑
X1‑
芳基、
‑
X1‑
(C3‑
C8环烷基)、C3‑
C8杂环和
‑
X1‑
(C3‑
C8杂环)；R
14
是氢或甲基，或者R
13
和R
14
与它们接合的碳一起包含C3‑
C8环烷基；R
15
是氢或C1‑
C8烷基；R
16
是氢、C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、芳基、
‑
X1‑
芳基、
‑
X1‑
(C3‑
C8环烷基)、C3‑
C8杂环和
‑
X1‑
(C3‑
C8杂环)；R
17
独立地是氢、
‑
OH、C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基和O
‑
(C1‑
C8烷基)；R
18
是氢或C1‑
C8烷基；R
19
是
‑
C(R
19A
)2‑
C(R
19A
)2‑
芳基、
‑
C(R
19A
)2‑
C(R
19A
)2‑
(C3‑
C8杂环)或
‑
C(R
19A
)2‑
C(R
19A
)2‑
(C3‑
C8环烷基)，其中R
19A
是氢、C1‑
C8烷基或
‑
OH；R
21
是芳基或C3‑
C8杂环；其中R
19A
是氢、C1‑
C8烷基或
‑
OH；R
20
是氢、C1‑
C
20
烷基、芳基、C3‑
C8杂环、
‑
(R
47
O)
m
‑
R
48
、和
‑
(R
47
O)
m
‑
CH(R
49
)2；下标m是1
‑
1000的整数；R
47
是C2‑
C8烷基；R
48
是氢或C1‑
C8烷基；R
49
独立地是
‑
COOH、
‑
(CH2)
n
‑
N(R
50
)2、
‑
(CH2)
n
‑
SO3H、或
‑
(CH2)
n
‑
SO3‑
C1‑
C8烷基；R
50
独立地是C1‑
C8烷基、或
‑
(CH2)
n
‑
COOH；Z是O、S、NH、或NR
46
，其中R
46
是C1‑
C8烷基；X1是C1‑
C
10
亚烷基；并且下标n是0
‑
6的整数；其中波浪线表示D
+
与所述组合物结构的其余部分的共价键合。53.如权利要求52所述的LDC组合物，其中所述组合物由以下结构表示其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；R
34
是异丙基并且R
35
是
‑
CH3或
‑
CH2CH2CH2NH(C＝O)NH2；并且下标p是1
‑
8的数字。54.如权利要求52所述的LDC组合物，其中组合物的各配体药物偶联物化合物由以下结构表示：
其中Ab是来自靶向抗体的抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；Ab
‑
S
‑
部分与M3羧酸的α或β碳成键；R
34
是异丙基并且R
35
是
‑
CH3或
‑
CH2CH2CH2NH(C＝O)NH2；并且下标p
’
是1
‑
8的整数。55.如权利要求53所述的LDC组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中Ab是抗体配体单元；S是抗体配体单元的硫原子；下标p是1
‑
8的数字；并且下标m是4。56.如权利要求53所述的LDC组合物，其中组合物的各配体药物偶联物化合物由以下结构表示：
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：