盐酸去甲替林和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了盐酸去甲替林和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用，本发明专利技术证实盐酸去甲替林对于肠道病毒例如EV71、柯萨奇病毒等具有较强的抗病毒活性，可以显著的抑制肠道病毒在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率；能抑制病毒的复制在细胞水平表现出较强的抗病毒效果，具有明显的技术效果。本发明专利技术结果表明化合物盐酸去甲替林有潜力制备抗肠道病毒感染的特异治疗药物，具有较好的临床应用前景。有较好的临床应用前景。有较好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
盐酸去甲替林和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别涉及盐酸去甲替林和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用。

技术介绍

[0002]肠道病毒71型(Enterovirus，EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属成员，是一种无包膜病毒，病毒粒子为直径约30nm的正二十面体球型，其基因组为单正RNA链，长度约7.5kb，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一。手足口患儿有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎，脑炎，脊髓灰质炎样麻痹，神经性心肺衰竭等，甚至导致死亡。人是肠道病毒的唯一自然寄主﹐病毒通过人与人之间的密切接触(通过手指﹑餐具和食物)传播扩散。感染者的咽部和肠中有病毒存在，从粪中排病毒的时间较长，可持续几周。粪
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口是主要的传播途径。偶然也可以通过飞沫传播。多发生于5岁以下儿童，1
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2岁幼儿发病率最高。
[0003]肠道病毒71型((Enterovirus，EV71)属于小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一，有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎、脑干脑炎、自主性神经紊乱、肺水肿等，甚至导致死亡。自1969年首次报道以来，EV71感染性疾病已在世界范围内多次爆发与流行，在亚太地区尤其是我国形势严峻。目前，对于病毒性疾病的预防和治疗主要依靠疫苗和药物，相关的疫苗于2015年才上市，目前还没有具体数据能够支持上市疫苗可以保护其他血清型的肠道病毒。针对EV71病毒感染的治疗方法也相当有限，主要治疗手段为对症支持治疗和广谱抗病毒疗法，其疗效有限，个体差异较大，且难以推广。因此，相关抗病毒药物的研发将是攻克该病毒的关键着力方向，开发特异有效的抗EV71药物势在必行。
[0004]因此，有必要开发一种新的肠道病毒感染性疾病药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的是提供盐酸去甲替林和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用，本申请首次发现盐酸去甲替林对肠道病毒有较强抑制作用，为肠道病毒感染性疾病的治疗和预防提供了方向。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]本专利技术提供了盐酸去甲替林和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用。
[0008]进一步地，所述肠道病毒包括肠道病毒71型、柯萨奇病毒B3型和柯萨奇病毒B4型中的至少一种。
[0009]进一步地，所述盐酸去甲替林可药用衍生物包括：二甲苯磺酸盐酸去甲替林、甲苯磺酸盐酸去甲替林、盐酸去甲替林的药学上可接受的盐、盐酸去甲替林的可药用酸加成盐。
[0010]进一步地，所述盐酸去甲替林的可药用酸加成盐中，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
[0011]进一步地，所述盐酸去甲替林的药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐中的至少一种。
[0012]进一步地，所述的无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐中的一种；所述的有机盐包括甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐和苹果酸盐中的一种。本专利技术实施例具体可选用盐酸去甲替林的盐酸盐。
[0013]进一步地，所述抗肠道病毒药物还包括药学上可接受的辅料和载体。
[0014]进一步地，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂或着色剂中的至少一种。
[0015]进一步地，所述抗肠道病毒药物的剂型包括颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中的至少一种。
[0016]进一步地，所述抗肠道病毒药物的抗病毒的方式包括：抑制肠道病毒在细胞内核酸复制、病毒蛋白的表达和感染。
[0017]本专利技术实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
[0018]本专利技术提供的盐酸去甲替林和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用，盐酸去甲替林一直作为一种三环类抗抑郁药，用于短期治疗各种形式的抑郁症的化合物，本专利技术首次发现它能够用于制备抗肠道病毒药物的新用途。试验结果表明，盐酸去甲替林对于肠道病毒例如EV71、CVB3和CVB4等具有较强的抗病毒活性，可以显著的抑制肠道病毒在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率；能抑制肠道病毒的复制在细胞水平表现出较强的抗病毒效果，具有明显的技术效果。本专利技术结果表明化合物盐酸去甲替林有潜力制备抗肠道病毒感染的特异治疗药物，具有较好的临床应用前景。
[0019]同时，本专利技术所述的盐酸去甲替林小分子化合物合成工艺简单，易于大规模生产推广；盐酸去甲替林的抗病毒活性未见报道，对其抗肠道病毒活性的开发具有一定的导向作用；从结构相似的化合物中寻找抗肠道病毒的药物，易于通过构效关系研究寻找到其作用靶点，为进一步药物开发提供一定的借鉴意义。
附图说明
[0020]为了更清楚地说明本专利技术实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
[0021]图1为本专利技术实施例1中盐酸去甲替林对于EV71病毒作用的RD细胞毒性检测结果分析图；
[0022]图2为本专利技术实施例2中盐酸去甲替林对于EV71病毒在宿主RD细胞产生的细胞病变效应(CPE)影响结果图；
[0023]图3为本专利技术实施例3中不同浓度盐酸去甲替林的抗病毒活性RNA表达检测结果分
析图；
[0024]图4为本专利技术实施例4中盐酸去甲替林对EV71病毒增殖的影响检测结果分析图；
[0025]图5中为本专利技术实施例4中计算药物对于病毒复制的半数抑制浓度；
[0026]图6为本专利技术实施例5中免疫荧光法检测盐酸去甲替林抑制EV71病毒基因表达结果分析图；
[0027]图7为本专利技术实施例6中盐酸去甲替林对CVB3和CVB4复制的影响的结果图，其中，图7A为盐酸去甲替林对CVB3复制的影响，图7B为盐酸去甲替林对CVB4复制的影响。
具体实施方式
[0028]下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本专利技术，本专利技术的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本专利技术，而非限制本专利技术。
[0029]在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
[0030]除非另本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.盐酸去甲替林和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肠道病毒包括肠道病毒71型、柯萨奇病毒B3型和柯萨奇病毒B4型中的至少一种。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述盐酸去甲替林可药用衍生物包括：盐酸去甲替林的药学上可接受的盐或盐酸去甲替林的可药用酸加成盐。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述盐酸去甲替林的可药用酸加成盐中，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述盐酸去甲替林的药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐中的至少一种。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨庆雨，张定宇，黄朝林，
申请(专利权)人：武汉市金银潭医院武汉市传染病医院，
类型：发明
国别省市：