用于治疗Bcl-2介导的携带Gly101Val突变的癌症的Bcl-2抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗Bcl

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗Bcl
‑
2介导的携带Gly101Val突变的癌症的Bcl
‑
2抑制剂
专利

[0001]本专利技术涉及Bcl
‑
2抑制剂在治疗Bcl
‑
2介导的携带至少1、2、3、4、5个或所有以下突变的癌症中的用途：(i)Gly101Val；(ii)Asp103Tyr；(iii)Asp103Val；(iv)Asp103Glu；(v)Arg129Leu和(vi)Ala113Gly；其中Bcl
‑
2抑制剂为N
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑3‑
{6
‑
[((3S)
‑3‑
(4
‑
吗啉基甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2(1H)
‑
异喹啉基)羰基]‑
1,3
‑
苯并间二氧杂环戊烯
‑5‑
基}
‑
N
‑
苯基
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑1‑
中氮茚甲酰胺(化合物A，也称为S55746或BCL201)或5
‑
(5
‑
氯
‑2‑
{[(3S)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基甲基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑/>基]羰基}苯基)
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑
1,2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑
1,2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺(化合物B)或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及包含化合物A或化合物B的药物组合物，其用于治疗Bcl
‑
2介导的携带至少1、2、3、4、5个或所有以下突变的癌症：(i)Gly101Val；(ii)Asp103Tyr；(iii)Asp103Val；(iv)Asp103Glu；(v)Arg129Leu和(vi)Ala113Gly。在进一步的实施方案中，Bcl
‑
2介导的携带至少1、2、3、4、5个或所有以下突变的癌症：(i)Gly101Val；(ii)Asp103Tyr；(iii)Asp103Val；(iv)Asp103Glu；(v)Arg129Leu和(vi)Ala113Gly是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
[0002]专利技术背景
[0003]凋亡或程序性细胞死亡是胚胎发育和组织稳态维持的关键生理过程。凋亡型细胞死亡涉及形态学变化，例如细胞核的凝结、DNA断裂以及生化现象，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活化，其引起细胞的关键结构组分的损伤，从而诱导其分解和死亡。凋亡过程的调节是复杂的，并且涉及几种细胞内信号传导途径的活化或抑制(Cory S等人,Nature Review Cancer,2002,2,647
‑
656)。
[0004]凋亡的失调涉及某些病理学。凋亡增加与神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病和缺血有关。相反，在实现凋亡中的缺陷在癌症及其化学抗性的发展中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起重要作用。因此，不存在凋亡是癌症的表型特征之一(Hanahan D等人,Cell 2000,100,57
‑
70)。Bcl
‑
2家族的抗凋亡蛋白与许多病理学相关。Bcl
‑
2家族的蛋白参与了许多类型的癌症，例如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴样白血病、滤泡型淋巴瘤、骨髓瘤和前列腺癌。Bcl
‑
2家族的抗凋亡蛋白的过表达涉及肿瘤发生、对化学疗法的抗性和受癌症影响的患者的临床预后。因此，对于抑制Bcl
‑
2家族蛋白的抗凋亡活性的化合物存在治疗需求。
[0005]维奈托克(Venetoclax)(也称为ABT
‑
199)是选择性Bcl
‑
2抑制剂，其抵消Bcl
‑
2与仅BH3蛋白的相互作用，从而诱导凋亡。维奈托克被批准(i)治疗有或没有17p缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人，其已经接受至少一种在先治疗，和(ii)与阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷组合治疗75岁或更大或具有阻止使用标准化学疗法的其它医学病症的新诊断的急性髓样白血病(AML)成人。然而，在CLL中观察到显著数量的复发，这表明获得性抗性机制。在其它高亲和力靶向疗法中，已证明靶标的特异性突变是造成抗性的原因(Garraway&Janne,Cancer Discovery 2012,2,214
‑
226)。在不同的
维奈托克抗性衍生的白血病和淋巴瘤细胞系中，已经鉴定了影响其疏水沟(hydrophobic groove)的Bcl
‑
2突变(Fresquet等人,Blood 2014,123,4111
‑
4119；Tahir等人,BMC Cancer,17:399)。Bcl
‑
2上的一个突变(在101位甘氨酸被缬氨酸取代：Gly101Val)最近被证明是临床相关的，因为在来自对维奈托克有抗性的患者的CLL样品中被鉴定了。这种Gly101Val突变与维奈托克结合Bcl
‑
2的疏水沟的降低有关并且与维奈托克抗性有关(Blombery等人,Cancer Discovery 2019,9,342
‑
353)。Gly101Val突变还可以提供阻止临床复发的潜在生物标志。基于这些临床数据，需要鉴定可以用于治疗携带Gly101Val突变的癌症患者，并且特别是难治性和复发性患者的新的治疗剂。最近，在用维奈托克治疗的CLL患者中鉴定了Bcl
‑
2中的其它突变，例如Asp103Tyr(在103位天冬氨酸被酪氨酸取代，也称为D103Y)、Asp103Val(在103位天冬氨酸被缬氨酸取代，也称为D103V)、Asp103Glu(在103位天冬氨酸被谷氨酸取代，也称为D103E)、Ala113Gly(在113位丙氨酸被甘氨酸取代，也称为A113G)、Arg129Leu(在129位精氨酸被亮氨酸取代，也称为R129L)和Val156Asp(在156位缬氨酸被天冬氨酸取代，也称为V156D)，而在单纯的CLL患者中不存在(Tausch等人,Hematologica 2019,9,e434
‑
e437；Blom本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.Bcl
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2抑制剂，其用于治疗Bcl
‑
2介导的携带至少1、2、3、4、5个或所有以下突变的癌症：(i)Gly101Val；(ii)Asp103Tyr；(iii)Asp103Val；(iv)Asp103Glu；(v)Arg129Leu和(vi)Ala113Gly；其中Bcl
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2抑制剂选自N
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(4
‑
羟基苯基)
‑3‑
{6
‑
[((3S)
‑3‑
(4
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吗啉基甲基)
‑
3,4
‑
二氢
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2(1H)
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异喹啉基)羰基]
‑
1,3
‑
苯并间二氧杂环戊烯
‑5‑
基}
‑
N
‑
苯基
‑
5,6,7,8
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四氢
‑1‑
中氮茚甲酰胺(化合物A)和5
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(5
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氯
‑2‑
{[(3S)
‑3‑
(吗啉
‑4‑
基甲基)
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3,4
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二氢异喹啉
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2(1H)
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基]羰基}苯基)
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N
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(5
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氰基
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1,2
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二甲基
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1H
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吡咯
‑3‑
基)
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N
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(4
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羟基苯基)
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1,2
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二甲基
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1H
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吡咯
‑3‑
甲酰胺(化合物B)或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的用于治疗Bcl
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2介导的癌症的Bcl
‑
2抑制剂，其中癌症携带Gly101Val突变。3.根据权利要求1的用于治疗Bcl
‑
2介导的癌症的Bcl
‑
2抑制剂，其中癌症携带Asp103Tyr突变。4.根据权利要求1的用于治疗Bcl
‑
2介导的癌症的Bcl
‑
2抑制剂，其中癌症携带Asp103Val突变。5.根据权利要求1的用于治疗Bcl
‑
2介导的癌症的Bcl
‑
2抑制剂，其中癌症携带Asp103Glu突变。6.根据权利要求1至5中任一项的Bcl
‑
2抑制剂，其中Bcl
‑
2介导的癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。7.根据权利要求1至5中任一项的Bcl
‑
2抑制剂，其中化合物A为盐酸盐的形式。8.根据权利要求1至5中任一项的Bcl
‑
2抑制剂，其中化合物B为硫酸氢盐的形式。9.根据权利要求1至5中任一项的Bcl
‑
2抑制剂，其中化合物B为盐酸盐的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：