一种通过调节ABCF1进行免疫调节的方法技术

本发明专利技术涉及免疫调节的方法。具体而言，本发明专利技术涉及通过调节ABCF1来调节炎症和免疫反应。ABCF1的调节可能有助于治疗脓毒症、自身免疫性疾病、癌症或感染。癌症或感染。癌症或感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种通过调节ABCF1进行免疫调节的方法


[0001]本专利技术涉及免疫调节的方法。具体而言，本专利技术涉及通过调节ABCF1来调节炎症和免疫反应。

技术介绍

[0002]炎症和免疫反应是严格受控的细胞机制，有助于维持细胞内稳态。这些机制由几个调节下游效应物级联反应的蛋白控制。对这些下游效应物的调节可用于治疗疾病，包括治疗脓毒症、炎症性肠病、克罗恩病和癌症。ABCF1是一种已被证明可调节先天免疫反应的ABC转运蛋白家族的蛋白，是自身免疫性胰腺炎和关节炎的风险基因。与其他ABC家族成员不同，ABCF1缺乏跨膜结构域，似乎不能作为转运蛋白而发挥作用。ABCF1基因位于人类6号染色体和小鼠17号染色体上的主要组织相容性复合体基因座的I类区域。先前的研究表明，ABCF1通过与elF2和核糖体关联参与翻译起始(Garcia
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Barrio,M.等人，2000；Marton,M.J.等人，1997；Paytubi,S.等人，2008；Campbell,S.G.等人，2005；Pestova,T.V.等人，2006)。已知ABCF1位于细胞质和核质中，而不存在于核仁中(Paytubi，S.等人，2008)。从类风湿性关节炎患者发炎关节分离的人滑膜细胞中发现ABCF1的基因表达显著升高，当TNF
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α刺激时，这种表达进一步增加(Richard,M.等人，1998)。此外，ABCF1基因座与日本人群对自身免疫性胰腺炎的易感性增加有关(Ota,M.等人，2007)，重要的是，ABCF1与欧洲和亚洲人群对类风湿性关节炎的易感性有关。小鼠胚胎成纤维细胞的免疫学研究表明，ABCF1与双链DNA和DNA传感成分HMGB1和IFI204结合，并进一步与SET复合物成员(SET、ANP32A和HMGB2)相互作用，以促进细胞溶质DNA传感机制。
[0003]ABCF1(+/
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)小鼠在特定的无病原体条件下表现正常。对这些小鼠的研究表明，ABCF1起到了充当TLR下游炎症途径之间的分子开关的作用(Arora,H.等人，2019)。ABCF1具有E2泛素酶活性，通过靶向K63多聚泛素化的关键蛋白，控制脂多糖
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Toll(LPS
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Toll)样受体
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4(TLR4)介导的革兰氏阴性损伤。ABCF1的K63泛素化将炎症特征从早期MyD88依赖性信号通路转变为晚期TRIF依赖性信号通路，从而调节TLR4内吞作用并调节巨噬细胞从M1期到M2期的极化。生理学上，ABCF1调节从脓毒症炎症期到内毒素耐受期的转变，并通过免疫治疗中介体(mediator)SIRT1调节细胞因子风暴和干扰素β依赖的产生。因此，ABCF1通过抑制低血压引起的肾循环功能障碍来控制脓毒症引起的死亡。此外，ABCF1对于维持巨噬细胞极化处于M2b状态是必要的，ABCF1的缺乏将所述状态转变为促炎性M1状态(Arora,H.等人，2019)
[0004]在MyD88通路(M1巨噬细胞样)中，TLR4信号的早期阶段导致UBC13靶向TRAF6进行K63多聚泛素化，进而靶向cIAP1/2进行K63多聚泛素化。然后，cIAP1/2增强ABCF1和TRAF3的K48蛋白酶体降解。在缺乏ABCF1的情况下，TAK1被磷酸化，导致MAPK和NF
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KB途径的激活以及促炎细胞因子如TNFα、IL
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1β、IL
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6的产生增加，从而将巨噬细胞极化为M1表型。随后在TRIF途径(M2巨噬细胞样)中，cIAP1/2的自身K48蛋白酶体降解造成ABCF1被TRAF6促成的K63多聚泛素化，导致ABCF1与TRAF3和SYK结合并形成复合物，从而形成K63多聚泛素化的
TRAF3和SYK。这导致TLR4内吞进入内体，然后启动TRIF依赖的TLR4信号，并最终产生IFN
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I刺激的基因。这会触发TBK1的磷酸化，从而导致IRF3的磷酸化和最终二聚化，并产生IFN
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I刺激的基因。这种ABCF1引起的MyD88向TRIF信号转变导致IL
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10的产生增加，TNFα、IL
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1β、IL
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6以及CD86、MHC
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II表面标志物的产生减少，CD206水平降低，从而使巨噬细胞分化为M2b表型。
[0005]免疫反应失调和炎症与许多疾病有关，因此需要调节免疫反应和炎症。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种通过调节ABCF1进行免疫调节的方法。
[0007]根据本专利技术的一个方面，提供了一种抑制有需要的患者的炎症反应和/或免疫反应的方法，所述方法包括施用ABCF1激动剂。
[0008]根据本专利技术的另一方面，提供了一种抑制炎症反应和/或免疫反应的方法，所述方法包括施用ABCF1蛋白或编码ABCF1的多核苷酸。在本专利技术方法的一些实施方案中，所述ABCF1蛋白为可溶性ABCF1蛋白。在本专利技术方法的一些实施方案中，所述多核苷酸为载体，任选地为病毒载体。
[0009]根据本专利技术的另一方面，提供了一种预防和/或治疗脓毒症的方法，所述方法包括施用ABCF1激动剂。
[0010]根据本专利技术的另一方面，提供了一种预防和/或治疗脓毒症的方法，所述方法包括施用ABCF1蛋白或编码ABCF1的多核苷酸。在本专利技术方法的一些实施方案中，所述ABCF1蛋白为可溶性ABCF1蛋白。在本专利技术方法的一些实施方案中，所述多核苷酸为载体，任选地为病毒载体。
[0011]根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗自身免疫疾病的方法，所述方法包括施用ABCF1激动剂。
[0012]根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗自身免疫疾病的方法，所述方法包括施用ABCF1蛋白或编码ABCF1的多核苷酸。在本专利技术方法的一些实施方案中，所述ABCF1蛋白为可溶性ABCF1蛋白。在本专利技术方法的一些实施方案中，所述多核苷酸为载体，任选地为病毒载体。
[0013]根据本专利技术的另一方面，提供了一种测定与炎症反应和/或免疫反应增加或减少相关的疾病和/或紊乱的临床结局的方法，所述方法包括测定ABCF1的表达。
[0014]根据本专利技术的另一方面，提供了ABCF1激动剂在减少对其有需要的患者的炎症反应和/或免疫反应中的应用。
[0015]根据本专利技术的另一方面，提供了一种抑制炎症反应和/或免疫反应的方法，所述方法包括施用ABCF1蛋白或编码ABCF1的多核苷酸。在本专利技术方法的一些实施方案中，ABCF1蛋白可溶性ABCF1蛋白。在本专利技术方法的一些实施方案中，所述多核苷酸为载体，任选地为病毒载体。
[0016]根据本专利技术的另一方面，提供了一种预防和/或治疗脓毒症的方法，所述方法包括施用ABCF1激动剂。
[0017]根据本专利技术的另一方面，提供了一种预防和/或治疗脓毒症的方法，所述方法包括施用ABCF1蛋白或编码ABCF1的多核苷酸。在本专利技术方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抑制有需要的患者炎症反应和/或免疫反应的方法，所述方法包括施用ABCF1激动剂。2.一种抑制炎症反应和/或免疫反应的方法，所述方法包括施用ABCF1蛋白或编码ABCF1的多核苷酸。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述ABCF1蛋白是可溶性ABCF1蛋白。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述多核苷酸是载体。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述载体是病毒载体。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者是患有自身免疫疾病的患者。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述自身免疫疾病是炎症性肠病、类风湿性关节炎或胰腺炎。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。9.一种预防和/或治疗脓毒症的方法，所述方法包括施用ABCF1激动剂。10.一种预防和/或治疗脓毒症的方法，所述方法包括施用ABCF1蛋白或编码ABCF1的多核苷酸。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述ABCF1蛋白是可溶性ABCF1蛋白。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述多核苷酸是载体。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述载体是病毒载体。14.一种治疗自身免疫疾病的方法，所述方法包括施用ABCF1激动剂。15.一种治疗自身免疫疾病的方法，所述方法包括施用ABCF1蛋白或编码ABCF1的多核苷酸。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述ABCF1蛋白是可溶性ABCF1蛋白。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述多核苷酸是载体。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述载体是病毒载体。19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述自身免疫疾病是炎症性肠病。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。21.一种测定与炎症反应和/或免疫反应增加或减少相关疾病和/或紊乱的临床结局的方法，所述方法包括测定ABCF1的表达。22.ABCF1激动剂在减少对其有需要的患者炎症反应和/或免疫反应中的应用。23.一种抑制炎症反应和/或免疫反应的方法，所述方法包括施用ABCF1蛋白或编码ABCF1的多核苷酸。24.根据权利要求2所述的方法，其中所述ABCF1蛋白是可溶性ABCF1蛋白。25...

【专利技术属性】
技术研发人员：威尔弗雷德，
申请(专利权)人：太平洋米科生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：