一种注射用阿奇霉素制备方法技术

本发明专利技术涉及到一种注射用阿奇霉素的制备方法，其主要步骤为：阿奇霉素与适当比例的柠檬酸成盐，生成阿奇霉素柠檬酸盐溶液；另取部分柠檬酸与氢氧化钠中和，即为pH粗调溶液；将柠檬酸氢氧化钠溶液加入到柠檬酸阿奇霉素溶液中；最后取剩余量的柠檬酸配制成溶液，调节pH；补充注射用水至全量；除菌过滤；冻干；轧盖。本发明专利技术将注射用阿奇霉素中的辅料柠檬酸按照不同的作用分步骤加入，降低杂质的产生，增加了注射用阿奇霉素临床使用的安全性。了注射用阿奇霉素临床使用的安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用阿奇霉素制备方法


[0001]本专利技术属于制药
，具体而言，本专利技术涉及一种注射用阿奇霉素制备方法。

技术介绍

[0002]阿奇霉素(azithromycin)是红霉素A经酮基脂化、贝克曼重排、N－甲基化等一系列反应得到的十五元氮杂化合物，这种结构修饰阻碍了内部形成半酮缩醛，使其与红霉素相比，对酸稳定性更强，因而成为临床重点应用的一类抗生素，注射用粉针剂作为一线药物，应用更为广泛。因为阿奇霉素本身不溶于水，需要同酸反应成盐才能用于注射剂型，同时对酸、碱、热、氧化等因素较敏感等原因，使得该品种质量情况较其他类抗生素品种更为复杂。而要保障注射用粉针剂在临床使用安全，首先要保证药品的质量稳定、可靠。为此，针对目前国内已批准有盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磷酸盐及门冬氨酸等14种不同酸根盐形式的注射用阿奇霉素剂型。对注射用阿奇霉素中有关物质进行考察，特别是结合不同工艺考察其杂质谱的差异，考察酸化成盐加速实验结果均显示:阿奇霉素-N氧化物和3'-去克拉定糖阿奇霉素为阿奇霉素氧化和酸降解物，其中酸降解物为主要降解形式。目前国家推行一致性评价，即质量与疗效与原研药相同，由于原研药制备工艺受专利保护，同时某些关键步骤保密，特别是对于多种阿奇霉素盐来说，如何与原研药的有关物质一致成为本领域技术难题。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种注射用阿奇霉素的制备方法，用以解决现有技术中的注射用阿奇霉素制备过程中的工艺问题。
[0004]本专利技术提供了一种注射用阿奇霉素的制备方法，其制备主要步骤如下：
[0005]1)柠檬酸按照不同作用分别称量标记为柠檬酸1、柠檬酸2、柠檬酸3；
[0006]2)柠檬酸1与阿奇霉素反应生成阿奇霉素柠檬酸盐溶液；
[0007]3)柠檬酸2与氢氧化钠反应得pH粗调溶液；
[0008]4)将pH粗调溶液加入至阿奇霉素柠檬酸盐溶液中，混合均匀，得到溶液1；
[0009]5)将柠檬酸3加注射用水中溶解，即得pH调节溶液；
[0010]6)用pH调节溶液调节溶液1的pH至适当范围，即得溶液2；
[0011]7)将溶液2补充注射用水至全量；
[0012]8)过滤：除菌过滤；
[0013]9)灌装：按照装量精密分装，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻用卤化丁基橡胶塞；
[0014]10)冻干：预冻：将分装后的溶液置于冻干机内，降温至-40℃，维持180min；
[0015]一次升华：温度由-45℃按照10℃/min升温至-5℃维持1800min；
[0016]二次升华：温度由-5℃按照30℃/min升温至45℃维持600min；
[0017]11)轧盖：采用铝塑组合盖进行轧盖。
[0018]根据本专利技术的一些优选工艺实施，将柠檬酸按照不同功能，分步骤加入，作用分别为增溶剂(柠檬酸投料量的质量百分比10％～30％的柠檬酸)，氢氧化钠中和剂(柠檬酸投料量的质量百分比40％～80％的柠檬酸)以及pH调节剂(柠檬酸投料量的质量百分比5％～10％的柠檬酸)；
[0019]根据本专利技术的一些优选工艺实施，柠檬酸与阿奇霉素成盐比例进行优化，优化阿奇霉素与柠檬酸比例为1:1～1.4:1；
[0020]根据本专利技术的一些优选工艺实施，同时为了降低能耗，在上述制备步骤2)至步骤9)中，制备温度均保持在15℃～30℃；
[0021]根据本专利技术的一些优选工艺实施，同时为了降低能耗，加快冻干过程中一次升华速率，在上述制备步骤10)中，冻干真空度为10Pa～30Pa；
[0022]根据本专利技术的一些优选工艺实施，同时为了降低能耗，加快冻干过程中二次升华速率，并保证产品质量，在上述制备步骤10)中，冻干真空度为0Pa～20Pa；
[0023]本专利技术明显效果为：
[0024]本专利技术采用特定比例柠檬酸，同时对冻干工艺进行优选，发现只有在特定比例柠檬酸，特定的温度范围，特定加入试剂程序才能实现与原研药有关物质含量一致，增加了产品在储存过程中的稳定性，同时增加该药品在临床使用过程中的安全性。
具体实施方式
[0025]以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
[0026]本专利技术中，所用仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规仪器。本专利技术中所用的原料均为注射级原料药及辅料，符合国家对注射剂原辅料的标准要求。
[0027]实施例1
[0028]一种注射用阿奇霉素制备方法：
[0029]1)称量：准确称取一定量的阿奇霉素(二水合物；52.2g)、柠檬酸(柠檬酸1：96.2g、柠檬酸2：269.2g、柠檬酸3：19.2g)及氢氧化钠(198.3g)；
[0030]2)柠檬酸1加注射用水投料量的质量百分比70％中溶解；加入阿奇霉素搅拌溶解，即得阿奇霉素柠檬酸盐溶液；
[0031]3)柠檬酸2与氢氧化钠分别用注射用水投料量的质量百分比10％溶解，并将两者混合均匀降温至约25℃，即得pH粗调溶液；
[0032]4)将柠檬酸氢氧化钠溶液加入至柠檬酸阿奇霉素溶液中，混合均匀；
[0033]5)将柠檬酸3加入注射用水用投料量的质量百分比10％中溶解，即得pH调节溶液；
[0034]6)将pH调节溶液调节溶液pH至6.6；
[0035]7)补充注射用水至全量(6657g)；
[0036]8)过滤：除菌过滤(0.2μm聚醚砜滤膜)；
[0037]9)灌装：按精密灌装5.0ml，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻用卤化丁基橡胶塞；
[0038]10)冻干：
[0039]预冻：将产品置于冻干机内，降温至-40℃，维持180min；
[0040]一次升华：温度由-45℃按照10℃/min升温至-5℃维持1800min，真空度20Pa；
[0041]二次升华：温度由-5℃按照30℃/min升温至45℃维持600min，真空度5Pa；
[0042]11)轧盖：采用铝塑组合盖进行轧盖。
[0043]试验结果见下表。
[0044]实施例2
[0045]一种注射用阿奇霉素制备方法：
[0046]1)称量：准确称取一定量的阿奇霉素(二水合物；52.2g)、柠檬酸(柠檬酸1：114.5g、柠檬酸2：259.8g、柠檬酸3：10.3g)及氢氧化钠(198.3g)；
[0047]2)柠檬酸1加入注射用水投料量的质量百分比70％中溶解；加入阿奇霉素搅拌溶解，即得阿奇霉素柠檬酸盐溶液；
[0048]3)柠檬酸2与氢氧化钠分别用注射用水投料量的质量百分比10％中溶解，并将两者混合均匀降温至约25℃，即得pH粗调溶液；
[0049]4)将柠檬酸氢氧化钠溶液加入至柠檬酸阿奇霉素溶液中，混合均匀；
[0050]5)将柠檬酸3加入注本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用阿奇霉素的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：1）柠檬酸按照不同作用分别称量标记为柠檬酸1、柠檬酸2、柠檬酸3；2）柠檬酸1与阿奇霉素反应生成阿奇霉素柠檬酸盐溶液；3）柠檬酸2与氢氧化钠反应得pH粗调溶液；4）将pH粗调溶液加入至阿奇霉素柠檬酸盐溶液中，混合均匀，得到溶液1；5）将柠檬酸3加注射用水中溶解，即得pH调节溶液；6）用pH调节溶液调节溶液1的pH值，即得溶液2；7）将溶液2补充注射用水；8）过滤：除菌过滤；9）灌装：按照装量精密分装，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻用卤化丁基橡胶塞；10）冻干：预冻：将分装后的溶液置于冻干机内，降温至-40℃，维持180min；一次升华：温度由-45℃按照10℃/min升温至-5℃维持1800min；二次升华：温度由-5℃按照30℃/min升温至45℃维持600min；11）轧盖：采用铝塑组合盖进行轧盖。2.如权利要求1中所述注射用阿奇霉素制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：何红伟，赵德千，许宪平，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：