血红素及其类似物在制备线粒体疾病治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了血红素及其类似物的新用途，其可作为一种线粒体疾病的治疗药物，该化合物可有效促进线粒体缺陷导致的细胞分化程度的降低以及相应的细胞功能如脂肪储存能力、非颤栗性产热能力以及细胞呼吸的降低，因此本发明专利技术为线粒体疾病提供了辅助治疗方法，为临床治疗线粒体疾病提供了新的理论与技术支撑，并为相应孤儿药的研发提供可能。应孤儿药的研发提供可能。应孤儿药的研发提供可能。

【技术实现步骤摘要】
血红素及其类似物在制备线粒体疾病治疗药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及血红素及其类似物在制备线粒体疾病治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]线粒体疾病是一种复杂的代谢性疾病也是最常见的遗传代谢病，是由功能障碍的线粒体引起的一类疾病，其主要涉及遗传性线粒体氧化磷酸化系统的功能缺陷。线粒体疾病是一种稀有疾病，病因复杂，涉及线粒体基因组或核基因组的遗传性基因突变。原发性线粒体疾病可能由线粒体DNA中影响线粒体功能的突变或由核DNA的基因(其产物被输入到线粒体中)中的突变引起。不同于原发性线粒体疾病，获得性线粒体功能障碍的继发性线粒体功能障碍可以由核DNA的不直接参与线粒体氧化磷酸化级联的基因引起。该疾病可在任意年龄阶段发病，任一组织系统都可受到影响。这些特点使得线粒体疾病在诊断和治疗上都颇具挑战性。
[0003]线粒体缺陷可直接导致多系统疾病的发生，包括心血管系统疾病如遗传性心肌病，肌肉系统疾病如线粒体肌病，内分泌系统缺陷如线粒体糖尿病，消化系统缺陷如假性肠套叠、消化不良和肝衰竭等，神经系统疾病如智力发育迟缓和癫痫等。临床疾病表型多样，包括贫血、痴呆、癫痫、糖尿病、肌病、高血压、淋巴瘤、视网膜病、癫痫发作和神经发育障碍等。即使是同一基因突变引起的线粒体疾病，患者间的症状，受损组织也都可能差异极大。线粒体疾病影响的组织之广，症候之复杂，疾病的预后有赖于相关致病基因。这使得线粒体疾病的治疗面临极大的挑战。
[0004]至今为止除了少数以辅因子突变引起的线粒体疾病，可以通过维生素的补充来缓解相应症状以外。至今并无有效的逆转或缓解线粒体疾病的方式。特别是线粒体肌病、线粒体肝病、线粒体肾病和线粒体神经系统疾病等，治疗方法、药物都有限，且效果不佳。至今为止，FDA仅批准艾地苯醌idebenone做为LHON综合征急性视力损伤的小分子治疗药物。由于眼睛微环境的遗传封闭性，FDA及欧盟也已批准了两款基于基因疗法的治疗LHON综合征急性视力损伤的药物。但是对于其他类型的线粒体疾病，并无药物可用。现今，各大中心，通常使用对症药物，以及以肉碱，肌酸，辅酶Q10及维生素等鸡尾酒疗法来治疗线粒体疾病，治疗效果有限。而至今为止，尚无针对线粒体缺陷所致细胞代谢重塑及细胞表观遗传修饰改变的药物发表或进入临床实验。
[0005]在细胞水平上，线粒体是重要的产能器官，也参与合成包括固醇，血红素(heme)等重要分子。而固醇和血红素等也能作为信号分子影响到细胞的基因表达。线粒体氧化磷酸化系统的功能影响了线粒体内三大营养物质的代谢，也影响了多种信号分子的合成，故线粒体OXPHOS缺陷对细胞生理功能有着深远的影响。线粒体OXPHOS缺陷不仅仅影响终末分化的细胞，已有研究表明，线粒体功能缺陷可降低多种细胞的分化，进而影响终末分化细胞的功能。然现今研究和治疗主要针对终末分化细胞，并未对细胞的分化加以重视，使得线粒体疾病在治疗上有所掣肘。

技术实现思路

[0006]为解决上述技术问题，本专利技术公开了血红素及其类似物的新用途，该物质可改善线粒体缺陷导致的细胞分化降低、脂质储存功能降低以及细胞呼吸抑制情况，其具有作为新的线粒体缺陷引起的相关疾病治疗药物的潜力。
[0007]本专利技术公开了血红素及其类似物在制备线粒体疾病治疗药物中的应用。
[0008]线粒体疾病是人类唯一一种受两个基因组控制的遗传缺陷，同时，OXPHOS的功能也受到众多细胞代谢通路、自噬通路的影响，故多种类型的遗传缺陷也将造成线粒体OXPHOS缺陷。线粒体OXPHOS功能缺陷是引起线粒体疾病主要病因。而申请人经过大量研究发现，血红素可有效促进线粒体缺陷导致的细胞分化的降低以及相应的细胞功能如脂肪储存能力、非颤栗性产热能力以及细胞呼吸的降低，证明线粒体疾病可通过调控细胞内血红素含量的高低调节细胞转录程序，从而影响细胞的分化和功能。此发现为线粒体疾病提供了辅助治疗方法，并为相应孤儿药的研发提供可能。
[0009]目前已有文献(Homma K,Toda E,Osada H,Nagai N,Era T,Tsubota K,Okano H,Ozawa Y.Taurine rescues mitochondria
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related metabolic impairments in the patient
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derived induced pluripotent stem cells and epithelial
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mesenchymal transition in the retinal pigment epithelium.Redox Biol.2021May；41:101921.doi:10.1016/j.redox.2021.101921.Epub 2021 Feb 28.PMID:33706170；PMCID:PMC7944050.)从细胞代谢水平研究牛磺酸治疗对线粒体疾病的影响，如通过鱼藤酮处理构建线粒体复合酶体I缺陷的线粒体疾病模型来研究牛磺酸对线粒体疾病的治疗效果，且已经临床试验确定牛磺酸为线粒体疾病有效的潜在细胞保护药物。因此本专利技术申请中，专利技术人构建经鱼藤酮处理的线粒体复合酶体I缺陷的药理学模型以及NDUFAF5敲降的遗传学模型，来研究血红素对线粒体疾病的治疗作用。
[0010]进一步地，线粒体疾病为线粒体心血管系统疾病、线粒体肌肉系统疾病、线粒体内分泌系统疾病、线粒体神经系统疾病或线粒体消化系统疾病。
[0011]进一步地，线粒体心血管系统疾病为线粒体心肌病，线粒体肌肉系统疾病为线粒体肌病，线粒体内分泌系统疾病为线粒体糖尿病，线粒体神经系统疾病为线粒体癫痫或神经发育障碍，线粒体消化系统疾病为线粒体肝病或线粒体肾病。
[0012]进一步地，上述药物用来治疗线粒体缺陷引起的线粒体疾病，具体的，用来改善线粒体OXPHOS缺陷引起的线粒体疾病。
[0013]进一步地，上述药物用来治疗细胞分化程度和细胞功能降低的线粒体疾病。
[0014]进一步地，血红素类似物为氯化血红素、氯化高铁血红素、草酸血红素、咪唑血红素或甲酸血红素。
[0015]进一步地，上述药物还包括线粒体药物，如艾地苯醌、维生素、氨基酸、烟酰胺单核苷酸和白藜芦醇等。
[0016]进一步地，药物为注射液。
[0017]进一步地，药物通过静脉注射或腹腔注射。
[0018]本专利技术的一种用于治疗线粒体疾病的药物，该药物包括血红素，还包括醋酸钠、β
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烟酰胺单核苷酸(NMN)、白藜芦醇和牛磺酸中的一种或几种。
[0019]借由上述方案，本专利技术至少具有以下优点：
[0020](1)本专利技术基于现在缺乏有效的疗法的问题，构建了线粒体复合酶体I缺陷的药理学模型和遗传学模型，发现血红素部分补救了复合酶体I缺陷引起的细胞分化降低和脂肪细胞脂肪酸的合成，脂滴聚集等也得以补救，同时线粒体基因的表达也有所增加，从而发现了血红素的新用途，其可减轻线粒体缺陷引起的疾本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.血红素及其类似物在制备线粒体疾病治疗药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述线粒体疾病为线粒体心血管系统疾病、线粒体肌肉系统疾病、线粒体内分泌系统疾病、线粒体神经系统疾病或线粒体消化系统疾病。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述线粒体疾病为线粒体心肌病、线粒体肌病、线粒体糖尿病、线粒体癫痫或神经发育障碍、线粒体肝病或线粒体肾病。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物用来治疗线粒体缺陷引起的线粒体疾病。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物用来治疗细胞分化程度和细胞功能降低的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晶晶，苏雄，闫东悦，陆雯，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：