一种劳拉西泮中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种劳拉西泮中间体的制备方法，向7

【技术实现步骤摘要】
一种劳拉西泮中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体制备
，特别涉及一种劳拉西泮中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]劳拉西泮(Lorazepam)属于苯二氮卓类镇静催眠药，是由美国Wyeth公司开发的苯二氮卓类精神药，具有中枢神经镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫等作用，可作为一线抗癫痫持续状态的首选药物，是国家基本药物。
[0003]劳拉西泮中间体7
‑
氯
‑5‑
(2
‑
氯苯基)
‑
1，3
‑
二氢
‑3‑
乙酰氧基
‑
2H
‑
1，4
‑
苯并二氮杂
‑2‑
酮，CAS号：2848
‑
96
‑
6，其结构式为：
[0004][0005]7‑
氯
‑5‑
(2
‑
氯苯基)
‑
1，3
‑
二氢
‑3‑
乙酰氧基
‑
2H
‑
1，4
‑
苯并二氮杂
‑2‑
酮是制备劳拉西泮的关键中间体，同时也是欧洲药典EP9.0中指定的劳拉西泮杂质B、美国药典USP40中指定的劳拉西泮杂质A。
[0006]劳拉西泮中间体7
‑
氯
‑5‑
(2
‑
氯苯基)
‑
1，3/>‑
二氢
‑3‑
乙酰氧基
‑
2H
‑
1，4
‑
苯并二氮杂
‑2‑
酮的传统制备工艺是以7
‑
氯
‑2‑
氧代
‑5‑
(2
‑
氯苯基)
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑4‑
氧化物为原料在醋酐的作用下发生酰化、重排反应制备得到。其合成路线为：
[0007][0008]文献《劳拉西伴的合成》(淮海工学院学报
‑
自然科学版，2005，14，44
‑
46)报道了上述劳拉西泮产品的酰化、重排工序是7
‑
氯
‑2‑
氧代
‑5‑
(2
‑
氯苯基)
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑4‑
氧化物与醋酐于80℃保温反应90分钟的条件下进行反应制备，其中7
‑
氯
‑2‑
氧代
‑5‑
(2
‑
氯苯基)
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑4‑
氧化物与醋酐的物质的量比为1：16.7倍。现有工艺主要存在醋
酐用量大、低于反应温度时反应体系呈糊状非均相状态、接近反应温度时体系温度剧烈串升造成控温困难致使目标产物杂质偏大、含酸母液难以回收利用增加了污水治理负担等缺陷。
[0009]在苯二氮卓类类精神药品的酰化、重排工序制备过程中，包括劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、氯甲西泮等均采用反应原料与醋酐在80～100℃的高温条件下同时发生氧酰化反应和乙酰氧基转位的重排反应，该类反应的现有技术不加入其它溶剂、催化剂，直接在高温条件下以大幅过量的醋酐作为酰化剂兼作溶剂进行，其中反应底物与醋酐的物质的量比高达1：15左右。
[0010]文献《氯甲西泮的合成工艺研究》(药学研究，2017，36，485
‑
489)中报道了氯甲西泮的酰化、重排工序采用加入反应底物物质的量比为1：15.04倍的醋酐于100℃保温反应3小时进行反应。
[0011][0012]《全国原料药工艺汇编》(国家医药管理总局，一九八零年)第799
‑
801页中报道了奥沙西泮的酰化、重排工序采用加入反应底物物质的量比为1:14.05倍的醋酐于97～100℃保温反应1小时进行反应。
[0013][0014]文献《催眠药替马西泮的合成》(中国药科大学学报，1997，28，201
‑
203)中报道了替马西泮的酰化、重排工序采用加入反应底物物质的量比为1：15.8倍的醋酐于97～100℃保温反应1小时进行反应。
[0015][0016]技术人员普遍认为，苯二氮卓类类精神药品的酰化、重排反应只需要将反应底物在单一的、大幅过量的醋酐存在的条件下进行，现有技术存在以下缺陷：物料体系在高温环
境下才能呈现均相状态，但在高温条件下体系剧烈放热增大了控温的难度，不可避免地会增加新的有机杂质，从而影响目标化合物纯度；另外，反应结束产生的母液无法回收利用，增大了企业的污水处理成本。

技术实现思路

[0017]本专利技术针对现有技术的不足，提供一种劳拉西泮中间体—7
‑
氯
‑5‑
(2
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氯苯基)
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1，3
‑
二氢
‑3‑
乙酰氧基
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2H
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1，4
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苯并二氮杂
‑2‑
酮的制备方法，可以大幅降低醋酐用量，避免反应过程中温度串升现象，提高生产过程中的安全性，易于进行反应控制以提高目标化合物质量，减少含酸废水排放量，适合工业规模化生产。
[0018]本专利技术的技术方案如下：
[0019]一种劳拉西泮中间体的制备方法，包括以下步骤：向式II化合物、醋酐、非质子极性溶剂中加入4
‑
二甲氨基吡啶，搅拌升温后保温反应，反应结束后经降温、析料、精制后得到如式I的劳拉西泮中间体；所述制备方法工艺路线如下：
[0020][0021]根据本专利技术的实施例，所述式II化合物和醋酐的用量比为1g：(0.6
‑
1)ml。
[0022]根据本专利技术的实施例，所述式II化合物和非质子极性溶剂的用量比为1g：(0.6
‑
1)ml。
[0023]根据本专利技术的实施例，所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或两种。
[0024]根据本专利技术的实施例，所述式II化合物和4
‑
二甲氨基吡啶的质量比为1：(0.08
‑
0.12)。
[0025]根据本专利技术的实施例，所述反应在85℃～90℃反应2
‑
3h，反应结束后降温至
‑
5℃～5℃。
[0026]根据本专利技术的实施例，所述加水析料为加水析料，水与式II化合物的质量比为(0.3
‑
0.5)：1。
[0027]根据本专利技术的实施例，所述精制过程为，将粗品在丙酮和水的混合溶剂中打浆得到所述劳拉西泮中间体。进一步地，所述混合溶剂的总体积与式II化合物的质本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种劳拉西泮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：向式II化合物中加入醋酐、非质子极性溶剂和4
‑
二甲氨基吡啶，搅拌升温后保温反应，再经降温、析料、精制后得到如式I的劳拉西泮中间体；其中，式I为：式II化合物结构式为：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物和醋酐的用量比为1g：(0.6
‑
1)ml。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物和非质子极性溶剂的用量比为1g：(0.6
‑
1)ml。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或两种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物和4
‑
二甲氨基吡啶的质量比为1：(...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗浩，廖俊，王定军，曾建华，邬德琦，邹谨霜，
申请(专利权)人：华中药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：