一种碘海醇的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种碘海醇的合成方法，该合成方法以化合物(Ⅰ)为原料，经酰胺化反应后，得到化合物(Ⅱ)，再将化合物(Ⅱ)与缩水甘油，在有机碱的催化作用下，经烷基化反应得到化合物(

【技术实现步骤摘要】
一种碘海醇的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种化合物的合成方法，具体为碘海醇(5
‑
[乙酰基(2,3
‑
二羟丙基)胺基]‑
N,N
′‑
双(2,3
‑
二羟丙基)
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺)的合成方法。

技术介绍

[0002]碘海醇，化学名：5
‑
[乙酰基(2,3
‑
二羟丙基)胺基]‑
N,N
′‑
双(2,3
‑
二羟丙基)
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺，结构式：
[0003][0004]碘海醇作为X线造影剂，可用于心血管造影、动脉造影、尿路造影、静脉造影、CT增强检查；颈、胸和腰段椎管造影、经椎管蛛网膜下腔注射后CT脑池造影；关节腔造影、经内窥镜胰胆管造影(ERCP)、疝或瘘道造影、子宫输卵管造影、涎腺造影、经皮肝胆管造影(PTC)、窦道造影、胃肠道造影和“T”型管造影等。
[0005]作为一种常用的CT造影剂，目前国内外常用的碘海醇合成工艺主要为以下几条路线：
[0006]路线一：
[0007][0008]在公开号为CN1228763A，US20040082811A1，授权号为US5705692，US5847212的专利中，以化合物(Ⅰ)为原料，经过乙酰化，水解，得到化合物(III)，化合物(III)经过与氯甘油或者溴甘油或者缩水甘油，经过碱性催化剂的催化，反应得到化合物(Ⅳ)(碘海醇)。
[0009]路线二：
[0010][0011]在授权号为US5965772，公开号为CN1228079A中，以化合物(V)经过酰氯化，乙酰化，然后与氨基甘油反应得到化合物III，化合物III经过与氯甘油或者溴甘油或者缩水甘油，经过碱性催化剂的催化，反应得到化合物(Ⅳ)(碘海醇)。
[0012]在上述两条路线中，在最终步骤均采用化合物III与氯甘油，溴甘油或者是缩水甘油反应得到化合物(Ⅳ)(碘海醇)。在该步反应中，可能发生以下副反应：
[0013][0014]在由化合物III制备碘海醇过程中，由于羟基同样具备与氯甘油或者溴甘油，或者缩水甘油反应的活性，从而产生ImpB/C/D/E四个杂质；该杂质在EP药典中有明确指出，并对于这一系列的氧烷基杂质限度要求较高。且通过对上述工艺的研究以及实验发现，在实际生产中，上述四个杂质较难去除，后续的纯化过程必须采用树脂柱分离纯化，也因此导致收率降低，成本提高，以及产能受限等问题的产生。

技术实现思路

[0015]本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种新的碘海醇合成方法，该合成方法能大幅降低杂质的产生。
[0016]为解决以上技术问题，本专利技术公开了一种碘海醇的合成方法，该合成方法以化合物(Ⅰ)(N,N
’‑
双(2,3
‑
二羟丙基)
‑5‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰胺)为原料，经过与乙酸酐或者乙酰氯进行酰胺化反应后，得到化合物(Ⅱ)(N,N
’‑
双(2,3
‑
二乙酰氧基丙基)
‑5‑
乙酰氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰胺)，再将化合物(Ⅱ)与缩水甘油，在有机碱的催化作用下，经烷基化反应得到化合物(
Ⅷ
)(5
‑
[乙酰基(2,3
‑
二羟丙基)胺基]‑
N,N
′‑
双(2,3
‑
二乙酰氧基丙基)
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺)，最后经水解或醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(Ⅳ)，反应式如下：
[0017][0018]进一步地，所述有机碱为DBN(1,5
‑
二氮杂双环[4.3.0]‑5‑
壬烯)、DBU(1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯)或TMG(四甲基胍)的一种。
[0019]进一步地，所述化合物(Ⅱ)与缩水甘油经烷基化反应制备化合物(
Ⅷ
)时采用卤代烃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷，或极性非质子二氧六环、四氢呋喃的一种或两种以上混合物为反应溶剂。
[0020]进一步地，所述反应溶剂体积用量为化合物(Ⅰ)的体积用量的1
‑
8倍，优选为2
‑
5倍，进一步优选为3
‑
4倍。
[0021]进一步地，所述缩水甘油与化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)的摩尔用量比为1
‑
4∶1，优选为2
‑
3∶1，进一步优选为2.5∶1。
[0022]进一步地，所述有机碱催化剂的摩尔用量为化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)摩尔用量的0.5
‑
2％，优选为0.8
‑
1.3％，进一步优选为1％。
[0023]进一步地，所述化合物(Ⅱ)与缩水甘油经烷基化反应制备化合物(
Ⅷ
)时，反应温度为30
‑
60℃，优选为30
‑
50℃，进一步优选为35
‑
45℃。
[0024]进一步地，化合物(
Ⅷ
)经醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(Ⅳ)，醇解所用醇为1
‑
5元醇，50
‑
80℃回流。水解和醇解均可以为脱出羟基乙酰基保护手段，水解更为彻底，但水解含盐废水较多，醇解可以避免这个问题，后续可以直接析晶，方便操作，并可以取消电渗析除盐等操作该步骤进一步优选甲醇、乙醇进行醇解。
[0025]进一步地，所述脱乙酰基保护为酸性醇解脱乙酰基保护，所用酸为强酸性的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸对甲苯磺酸或三氟乙酸的一种。
[0026]进一步地，醇解脱乙酰基保护完成后，减压蒸馏至无明显馏分馏出，加入异丙醇或正丁醇进行粗品析晶，得式(Ⅳ)所示的碘海醇粗品。优选加入正丁醇进行粗品析晶。
[0027]本专利技术的合成反应路线相较于其他路线而言，主要有以下几个优点：
[0028]优点一，由于在化合物(Ⅱ)烷基化制备化合物(
Ⅷ
)的过程中，化合物(Ⅰ)的四个羟
基在制备成化合物(Ⅱ)后均被乙酰基保护，避免了如
技术介绍
中，由化合物(III)与缩水甘油反应，发生O
‑
烷基化副反应，而导致碘海醇粗品中含有较大的杂质D，E。另外，并由于在无水环境下，使用的有机碱催化剂较碱金属催化剂更为温和，降低了杂质B和C的产生，特别是采用DBN、DBU或四甲基胍时。而如果采用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘海醇的合成方法，其特征在于：该合成方法以化合物(Ⅰ)为原料，经酰胺化反应后，得到化合物(Ⅱ)，再将化合物(Ⅱ)与缩水甘油，在有机碱的催化作用下，经烷基化反应得到化合物(
Ⅷ
)，最后经水解或醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(Ⅳ)，反应式如下：2.根据权利要求1所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述有机碱为DBN、DBU或四甲基胍的一种。3.根据权利要求1所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述化合物(Ⅱ)与缩水甘油经烷基化反应制备化合物(
Ⅷ
)时采用二氯甲烷、三氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、二氧六环或四氢呋喃的一种或两种以上混合物为反应溶剂。4.根据权利要求3所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂体积用量为化合物(Ⅰ)的体积用量的1
‑
8倍。5.根据权利要求1所述碘海醇的合成方法，其特征在于：所述缩水甘油与化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)的摩尔用量比为1
‑
4:1。...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵旭，谢豪杰，吴梅姿，郭琴，
申请(专利权)人：浙江海洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：