含有高剂量的多奈哌齐或其盐的经皮吸收制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种经皮吸收制剂，其包含具有单层结构的含药物基质层，其中高剂量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量占含药物基质层的总重量的10至20wt％，从而减小了制剂尺寸。本发明专利技术的经皮吸收制剂具有单层结构，因此与具有多层结构的经皮吸收制剂相比，其在生产现场的制备容易且制造成本可降低。此外，尽管含有高剂量的多奈哌齐，但即使在制剂的长时间保存期间也不会发生多奈哌齐析晶，并且所述制剂在长时间内持续显示出高的皮肤渗透性。最重要的是，由于单位面积的高药物剂量，与传统制剂相比，制剂的尺寸减小，因此患者用药依从性可以显著提高。可以显著提高。可以显著提高。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有高剂量的多奈哌齐或其盐的经皮吸收制剂


[0001]本专利技术涉及一种经皮吸收制剂，其包含具有单层结构的含药物基质层，其中，高剂量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量占含药物基质层总重量的10至20wt％，从而减小制剂的尺寸。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病痴呆患者在整个大脑皮层分泌胆碱能神经元和乙酰胆碱的能力显著降低。因此，众所周知，阿尔茨海默氏痴呆症患者的认知能力可以通过增加大脑中的乙酰胆碱来提高。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)来增加大脑中乙酰胆碱的含量，用于治疗阿尔茨海默氏痴呆症。作为迄今为止开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，他克林(1993年)、多奈哌齐(1996年)、利瓦斯汀(1999年)、加兰他敏(2001年)等均获得食品和药物管理局(FDA)的许可并出售。例如，含有多奈哌齐的口服片剂Aricep
TM
片剂(Eisai Co.，Ltd.)是一种每天睡前服用一次的制剂，市售剂量为5mg、10mg和23mg的片剂。
[0003]然而，众所周知，在口服给药时，含有多奈哌齐的口服片剂会在一些患者中引起胃肠道副作用，如腹泻、恶心、食欲不振和肌肉痉挛。此外，由于阿尔茨海默病患者在就寝前需要每天重复服用一次所述药物，服用所述药物的便利性恶化，因此很难表现出持续的药理作用。
[0004]因此，对含有多奈哌齐或其盐的各种经皮吸收制剂进行了研究。例如，美国专利号6815454、美国专利公开号2009/0175929、2010/0080842和2012/0207816、国际专利公开号WO 2003/032960、韩国专利公开号10
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2009
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0101667、10
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2011
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0030349和10
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2011
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0109995等各种背景文件公开了含有多奈哌齐或其盐的经皮吸收的制剂。
[0005]通过韩国专利号10
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1485822，本专利技术者还公开了一种经皮吸收制剂，其包含具有单层结构的含药物基质层，其中，所述含药物基质层包括作为粘合剂的高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯的混合物，并且还包括3wt％或更少的渗透促进剂。
[0006]然而，尽管韩国专利号10
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1485822公开了一种经皮吸收制剂，即使使用少量的渗透促进剂，所述制剂在一次应用后也能够连续释放药物7天或更长时间，该专利的经皮吸收制剂中含药基质中药物的含量仅为5
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10wt％。由于经皮吸收制剂在基质中保存期间可能产生固体晶体，从而导致粘合强度降低、皮肤渗透性不均匀以及保存问题，因此难以以高浓度包含药物，并且该专利未能解决上述技术问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术目的在于提供一种经皮吸收制剂，其包含具有单层结构的含药物基质层，其即使在长时间保存期间也不会导致多奈哌齐结晶，尽管其含有高剂量的多奈哌齐，长时间(至少7天或更长时间)持续显示高的皮肤渗透性，并可增加患者用药依从性，因为与传统制剂相比，由于单位面积的药物剂量高，因此制剂的尺寸减小。
[0008]为解决所述问题，本专利技术提供了一种经皮吸收制剂，包括支撑层、含药物基质层和
释放层，
[0009]其中，所述含药物基质层包括：
[0010](a)相对于总计100重量份的含药物基质层，10至20重量份的多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为活性成分，
[0011](b)相对于总计100重量份的含药物基质层，30至55重量份的粘均分子量为400000至3000000的高分子量聚异丁烯和粘均分子量为40000至100000的低分子量聚异丁烯的聚异丁烯混合物作为粘合剂，以及
[0012](c)相对于总计100重量份的含药物基质层，0.5至2.5重量份的结晶抑制剂，以及
[0013]其中，经皮吸收制剂中多奈哌齐或其药学上可接受的盐的每单位面积剂量为1.0至2.0mg/cm2。
[0014]根据本专利技术的经皮吸附制剂的特征在于，与相关技术中报道的多奈哌齐经皮吸收制剂相比，在含有药物的基质层中具有更高含量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，并且在经皮吸附制剂中具有更高的每单位面积剂量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐。
[0015]根据本专利技术的经皮吸收制剂包括支撑层、含药物基质层和释放层。
[0016]其中，含药物基质层主要包括：(a)多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为活性成分，(b)粘合剂，和(c)渗透促进剂。
[0017]根据本专利技术的经皮吸收制剂，包含作为活性成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，相对于总计100重量份的含药物基质层，其含量为9至14重量份。先前相关技术中报道的经皮吸收制剂在含有高浓度药物时无法阻止基质中晶体的析出，但根据本专利技术的结果表明，即使当相对于总计100重量份的含药物基质层，含有9至14重量份的多奈哌齐或其药学上可接受的盐时，即使在温暖/室温条件下经过6个月后，也不会析出晶体，因此可以保持稳定性。在本专利技术的示例性实施例中，相对于总计100重量份的含药物基质层，多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量为在9至14重量份的数值范围中的任意范围内，但不限于此，例如，9至13重量份、9至12重量份、9至11重量份、10至13重量份，10至12重量份和10至11重量份。
[0018]本专利技术人着眼于，当经皮吸收制剂含有高浓度药物时，可以减小制剂的尺寸的优点。在使用经皮吸收制剂代替口服制剂的情况下，制剂的尺寸在患者的治疗中可能是一个非常重要的因素，特别是因为制剂的尺寸也与患者用药的方便性相关。因此，为了制备高剂量的多奈哌齐经皮吸收制剂(其可以减小制剂的尺寸)，本专利技术人在经皮吸收制剂中设定了高剂量的每单位面积药物。
[0019]根据本专利技术的经皮吸收制剂在经皮吸收制剂中每单位面积的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的剂量为1.0至2.0mg/cm2。例如，制剂尺寸为50cm2的经皮吸收制剂可包括50至100mg多奈哌齐或其药学上可接受的盐。由于用于小面积和高剂量多奈哌齐经皮吸收的制剂具有暴露于患者皮肤的小面积制剂，因此不仅可以增加患者用药便利性和用药依从性，而且可以将粘合剂引起患者皮肤问题的可能性降至最低，诸如此类，同时，用于多奈哌齐经皮吸收的制剂含有高剂量的多奈哌齐，因此即使在7天或更长时间内也能持续释放药物，从而为患者提供用药便利，这与每天服用一次的口服制剂不同。在本专利技术的一个示例性实施例中，经皮吸收制剂中多奈哌齐或其药学上可接受的盐的每单位面积剂量可以是但不限于1.0至2.0mg/cm2的数值范围内的任何范围，例如，1.0至1.9mg/cm2、1.0至1.8mg/cm2、
1.0至1.6mg/cm2，1.0至1.5mg/cm2、1.0至1.4mg/cm2、1.0至1.3mg/cm2、1.0至1.2mg/cm2、1.1至1.5mg/cm2、1.1至1.4mg/cm2和1.1至1.3mg/cm2。
[0020]在根据本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种经皮吸收制剂，包括：支撑层、含药物基质层和释放层，其中，所述含药物基质层包括：(a)相对于总计100重量份的所述含药物基质层，9至14重量份的多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为活性成分，(b)相对于总计100重量份的所述含药物基质层，30至55重量份的粘均分子量为400000至3000000的高分子量聚异丁烯和粘均分子量为40000至100000的低分子量聚异丁烯的聚异丁烯混合物作为粘合剂，以及(c)相对于总计100重量份的所述含药物基质层，0.5至2.5重量份的结晶抑制剂，以及其中，所述经皮吸收制剂中的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的每单位面积剂量为1.0至2.0mg/cm2。2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，相对于总计100重量份的所述含药物基质层，多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量为10至13重量份。3.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述经皮吸收制剂中的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的单位面积剂量为1.0至1.5mg/cm2。4.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述高分子量聚异丁烯的粘均分子量为800000至2600000。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：李抒馀，金京圆，金观泳，
申请(专利权)人：株式会社大熊制药，
类型：发明
国别省市：