结合细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B(P27KIP1)的小分子制造技术

本发明专利技术提供了能够结合细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B的各种化合物及其药学上可接受的盐。该化合物可具有根据如本文所详述的式I或式II的结构。该化合物可包括SJ747、SJ749、SJ755、SJ757。还提供了含有该化合物或药学上可接受的盐的药物制剂及其使用方法。该制剂和方法可用于治疗癌症。在一些方面，癌症与固有无序蛋白p27的错误定位有关。在一些方面，癌症对抗癌疗法具有抗性。因此，该药物制剂可包括第二活性剂和/或可与第二活性剂诸如癌症治疗剂组合给药。在各个方面，还提供了使用本文所述的化合物和制剂在有此需要的受试者中促进重新进入细胞分裂周期的方法。重新进入细胞分裂周期的方法。重新进入细胞分裂周期的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B(P27KIP1)的小分子
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年3月13日提交的名称为“SMALL MOLECULES THAT BIND CYCLIN
‑
DEPENDENT KINASE INHIBITOR 1B(P27KIP1)(结合细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B(P27KIP1)的小分子)”、序列号为62/817,924的共同未决的美国临时申请的优先权和权益，其内容全文通过引用并入本文。
[0003]关于美国联邦政府资助的研究或开发的声明
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的批准号为DC015010和DC013879，以及美国海军研究办公室授予的批准号为N00014
‑
18V
‑
2507的政府资助下完成的。美国政府拥有本专利技术的某些权利。


[0005]本专利技术总体上涉及靶向固有无序蛋白的化合物。

技术介绍

[0006]表现出固有无序区域(IDR)的蛋白质在人类蛋白质组中普遍存在，并且发挥控制细胞行为的广泛功能，包括信号传导和调节。固有无序蛋白(IDP)与许多人类疾病有关，这些疾病包括癌症、心血管疾病、淀粉样变性、神经退行性疾病和糖尿病。IDP是具有挑战性的目标，因为它们以结构的集合形式存在，这可使标准的合理药物设计方法变得困难，因为这些方法需要了解要用药的蛋白质的三维结构。尽管了解它们与众多疾病的关联，但人们对于制定治疗性靶向IDP和具有IDR的蛋白质的策略关注有限(Heller，G.T.等人，Cell Mol Life Sci，2017年，第74卷第17期：第3225
‑
3243页)，并且通常认为它们“无成药性”(Dang，C.V.等人，Nat Rev Cancer，2017年，第17卷第8期：第502
‑
508页)。
[0007]IDP(p27
Kip1
)是控制人类细胞分裂的细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的调节剂(Iconaru，L.I.等人，SciRep，2015年，第5卷：第15686页)。p27在某些癌症中从细胞核错误定位到细胞质，在细胞质中与RhoA相互作用并改变细胞运动性(Phillips，A.H.等人，J Mol Biol，2018年，第430卷第6期：第751
‑
758页)。此外，内耳细胞中p27的表达可阻止重新进入细胞分裂周期，而重新进入细胞分裂周期可使听力受损的个体听力再生(Walters，B.J.等人，J Neurosci，2014年，第34卷第47期：第15751
‑
15763页)。与p27结合并抑制与其在听力细胞中的Cdk配偶体和癌细胞中的RhoA相互作用的小分子可具有治疗应用。
[0008]仍然存在对能够与p27结合来克服上述缺陷的改进化合物的需要。

技术实现思路

[0009]在各个方面，提供了克服上述缺陷中的一种或多种缺陷的化合物及其药学上可接受的盐。还提供了含有该化合物或药学上可接受的盐的药物制剂，以及该化合物及其盐和制剂的使用方法。
[0010]在一些方面，提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有根据式I的
结构，其中R1是直链或支链的C1‑
C3烷基接头；并且其中R
30
和R
31
每次出现独立地是氢、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基。
[0011][0012]在一些方面，该化合物具有根据式I的结构，其中R2是氢、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基；并且Ar1选自：
[0013][0014]在一些方面，该化合物具有根据式I的结构，其中R2是
‑
O
‑
R1‑
Ar1；并且Ar1每次出现独立地选自：
[0015]在一些方面，提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有根据式II的结构，其中R
30
和R
31
每次出现独立地是氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C3卤代烷氧基；其中R2是氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基或
‑
O
‑
R1‑
Ar
21
‑
Ar
22
；并且其中R1和R4每次出现独立地是直链或支链的、取代或未取代的C1‑
C7烷基接头。
[0016][0017]在一些方面，该化合物具有根据式II的结构，其中Ar
21
每次出现独立地是键或选自以下结构中的一个结构，其中R
40
、R
41
、R
42
和R
43
每次出现独立地是氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C3卤代烷氧基。
[0018][0019]在一些方面，该化合物具有根据式II的结构，其中Ar
22
每次出现独立地选自以下结构，其中R5独立地是氢、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基。
[0020][0021]在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R1是
‑
CH2‑
。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R1是
‑
C(CH3)H
‑
。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R1是直链或支链的C1‑
C3烷基接头。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R4是
‑
CH2‑
。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R4是
‑
C(CH3)H
‑
。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R4是直链或支链的C1‑
C3烷基接头。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R
30
是甲基，并且R
31
是氢。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R
31
是甲基，并且R
30
是氢。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R
30
和R
31
是甲基。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R
30
和R
31
是氢。在一些方面，该化合物具有根据式I或式II的结构，其中R
30...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有根据式I的结构：其中R1是直链或支链的C1‑
C3烷基接头；其中R
30
和R
31
每次出现独立地是氢、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基；并且其中具有以下两种情况中的任一种情况：(a)R2是氢、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基；并且Ar1选自：或者(b)R2是
‑
O
‑
R1‑
Ar1；并且Ar1每次出现独立地选自：2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是
‑
CH2‑
。3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是
‑
C(CH3)H
‑
。4.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
是甲基，并且R
31
是氢。5.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
31
是甲基，并且R
30
是氢。6.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
是甲基。7.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
是氢。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是氢。9.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是甲基或甲氧基。10.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是
‑
O
‑
R1‑
Ar1。11.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Ar1是
12.根据权利要求11所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是氢。13.根据权利要求11所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是甲基或甲氧基。14.根据权利要求11所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是
‑
O
‑
R1‑
Ar1。15.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Ar1是16.根据权利要求15所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是氢。17.根据权利要求15所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是甲基或甲氧基。18.根据权利要求15所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是
‑
O
‑
R1‑
Ar1。19.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Ar1是20.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有根据下式中的任一通式的结构：
21.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有根据式II的结构：其中R
30
和R
31
每次出现独立地是氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C3卤代烷氧基；其中R2是氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基或
‑
O
‑
R1‑
Ar
21
‑
Ar
22
；其中R1和R4每次出现独立地是直链或支链的、取代或未取代的C1‑
C7烷基接头；其中Ar
21
每次出现独立地是键或选自：
其中R40、R41、R42和R43每次出现独立地是氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C3卤代烷氧基；并且其中Ar
22
每次出现独立地选自：其中R5每次出现独立地是氢、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基。22.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是
‑
CH2‑
。23.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是
‑
C(CH3)H
‑
。24.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1每次出现是直链或支链的C1‑
C3烷基接头。25.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是
‑
CH2‑
。26.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是
‑
C(CH3)H
‑
。
27.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4每次出现是直链或支链的C1‑
C3烷基接头。28.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
是甲基，并且R
31
是氢。29.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
31
是甲基，并且R
30
是氢。30.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
是甲基。31.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
是氢。32.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
中的一者或两者是氢。33.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
中的一者或两者是卤素。34.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
中的一者或两者是氰基。35.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
中的一者或两者是羟基。36.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
中的一者或两者是
‑
NH2。37.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
中的一者或两者是C1‑
C3烷基。38.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
中的一者或两者是C1‑
C3卤代烷基。39.根据权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
中的一者或两者是C1‑
C3烷氧基。40.根据权利要求21所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德，
申请(专利权)人：圣祖德儿童研究医院，
类型：发明
国别省市：