双模式制造技术

一种化合物或分子复合物。该化合物或分子复合物包含：被配置为与放射性同位素或非放射性同位素螯合的金属螯合剂；以及被配置为

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双模式
18
F
‑
标记的热化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及用于成像和/或治疗的化合物/复合物。具体地，本专利技术涉及双模式化合物/复合物，这些双模式化合物/复合物被配置为当
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F
‑
标记时进行成像并且当与放射性金属螯合时进行治疗。

技术介绍

[0002]PET成像在无创临床诊断中发挥着越来越重要的作用1‑7。与MRI或SPECT相比，PET将非常高的灵敏性
10
与动态时空分辨率组合以检查生物分布和清除
11,12
。
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F
‑
脱氧葡萄糖(FDG)和
18
F
‑
胸苷(FLT)
13
提供基于大多数但不是所有癌症代谢特征增强的图像4。癌症亚型越来越多地通过肽区分
4,14
‑
19
，该肽区分病理学上不同的细胞类型并且评估特定分子靶标的存在，这是FDG无法实现的一项壮举
20
‑
23
。临床上的肽示踪剂和药物包括奥曲肽(octreotate)
24
‑
28
、蛙皮素(bombesin)
29
、RGD
30
‑
32
、Lupron
TM
、以及Sandostatin
TM 33,34
。
[0003]放射性金属(例如，
68
Ga、
64
Cu、
99m
Tc)螯合易于标记，但
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‑
氟化物以较低成本提供可扩展性。因此，
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F
‑
氟化物是优选的：它干净地衰减(>97％β+)，可以以高同位素纯度并且以比
68
Ga(>1Ci，对于$400)
35
低得多的成本生产
36,37
。其短半衰期使辐射剂量最小化，而高比活性确保示踪剂满足微剂量要求
38
。然而，其短半衰期(109.8分钟)也对标记肽提出了挑战。先前对
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‑
标记的有机三氟硼酸盐(RBF3)的工作现在使
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F
‑
标记与放射性金属螯合一样容易
39
。虽然某些
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F
‑
RBF3
‑
肽显示出高肿瘤摄取
40
，但是放射性金属化的肽的明显优势通常是更高的肿瘤摄取
41
。
[0004]然而，在存在极少治疗选项的情况下，放射性毒性金属肽被用于来治疗某些癌症。例如，将奥曲酸螯合剂与
90Y
复合以治疗胰腺癌
42
。若干肽作为用于放射疗法的靶向剂出现
43,44
。然而，并非所有患者都对此类疗法有反应。理想地，患者应该在治疗之前用相同的肽成像。放射治疗肽的PET成像限于具有同位素对(例如
86
Y/
90
Y、
64
Cu/
67
Cu、
203
Pb/
212
Pb)的金属，一种用于成像，另一种用于治疗
45,46
。遗憾的是，PET诊断金属的生产有限且昂贵。更糟糕的是，对于一些放射性金属(例如
177
Lu)，对于PET不存在容易获得或有用的同位素(存在具有β+发射
167
Lu的PET的报告)。典型地，不同的金属用于成像。
[0005]因此，当一种辐射测量用于成像并且一种不同的辐射测量用于治疗时，当前的实践提出显著的问题。例如，TATE用
111
In(用于成像)和
90
Y(用于治疗)标记。摄取的显著差异导致如下结论：应该用相同同位素评估TATE，即，β+发射
86
Y
45,46
。遗憾的是，
86
Y非常昂贵，并且分辨率低于
18
F 47
。类似的问题扩展到SPECT成像：
111
In、
67
Ga、
177
Lu和
90
Y的DOTA
‑
TATE螯合物均显示不同的亲和力，使得难以关联不同金属肽之间的图像，因为放射测量影响亲和力和成像信号两者
43,48
。类似的差异也见于蛙皮素NOTA；
68
Ga
‑
螯合物显示出比
111
In
‑
螯合物低得多的亲和力：分别为1.2nM和23pM
49
。亲和力的变化阻碍图像相关性和放射疗法摄取的预测。此外，仅存在几个实例，其中两种金属同位素可以被识别以提供治疗诊断性的同位素对。因此，在本领域中对于治疗诊断双功能PET成像示踪剂/放射疗法存在未满足的需要，这些治疗诊断双功能PET成像示踪剂/放射疗法促进基于PET成像结果的改进的治疗计划。
[0006]不一定意图承认，也不应解释为任何前述信息构成针对本专利技术的现有技术。

技术实现思路

[0007]各种实施方式涉及一种化合物或分子复合物，该化合物或分子复合物包含：被配置为与放射性金属同位素或非放射性金属同位素螯合的金属螯合剂；以及被配置为
19
F/
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F交换的含三氟硼酸盐(BF3)的部分、或能够转化为
18
F
‑
标记的三氟硼酸盐的硼酸盐前体。
[0008]各种实施方式涉及一种化合物或分子复合物，该化合物或分子复合物包含：细胞靶向结构域；被配置为与金属放射性同位素或非放射性金属同位素螯合的金属螯合剂；以及被配置为
19
F/
18
F交换的含三氟硼酸盐(BF3)的部分、或能够转化为
18
F
‑
标记的三氟硼酸盐的硼酸盐前体。在一些此类实施方式中，细胞靶向结构域可以包括肽、多肽或蛋白质、肽模拟物、或核酸适体、大环、类固醇、或小分子，其中，细胞靶向结构域特异性结合细胞标记物。在其他此类实施方式中，细胞靶向结构域包括LLP2A、PSMA
‑
617、TATE、或肽D
‑
Phe
‑
Gln
‑
Trp
‑
Ala
‑
Val
‑
Gly
‑
His
‑
Sta
‑
Leu
‑
NH2。在其他此类实施方式中，细胞靶向结构域包括(i)特异性结合靶细胞的抗原的抗体或抗体衍生物或片段，或(ii)与特异性结合抗原的抗体或抗体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或分子复合物，所述化合物或分子复合物包含：被配置为与放射性金属同位素或非放射性金属同位素螯合的金属螯合剂；以及被配置为
19
F/
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F交换的含三氟硼酸盐(BF3)的部分、或能够转化为
18
F
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标记的三氟硼酸盐的硼酸盐前体。2.一种化合物或分子复合物，所述化合物或分子复合物包含：细胞靶向结构域；被配置为与放射性金属同位素或非放射性金属同位素螯合的金属螯合剂；以及被配置为
19
F/
18
F交换的含三氟硼酸盐(BF3)的部分、或能够转化为
18
F
‑
标记的三氟硼酸盐的硼酸盐前体。3.根据权利要求2所述的化合物或分子复合物，其中，所述细胞靶向结构域包括肽、多肽、蛋白质、肽模拟物、核酸适体、大环、类固醇、或小分子，其中，所述细胞靶向结构域特异性结合细胞标记物。4.根据权利要求3所述的化合物或分子复合物，其中，所述细胞靶向结构域包括LLP2A、PSMA
‑
617、TATE、或肽D
‑
Phe
‑
Gln
‑
Trp
‑
Ala
‑
Val
‑
Gly
‑
His
‑
Sta
‑
Leu
‑
NH2。5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物或分子复合物，其中，所述细胞靶向结构域包括(i)特异性结合靶细胞的抗原的抗体或抗体衍生物或片段，或(ii)与特异性结合所述抗原的抗体或抗体衍生物或片段特异性结合的蛋白质结构域。6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物或分子复合物，其中，所述金属螯合剂由包含所述含BF3的部分的接头连接至所述细胞靶向结构域。7.根据权利要求6所述的化合物或分子复合物，其中，所述接头包含多个含BF3的部分。8.根据权利要求6或7所述的化合物或分子复合物，其中，所述接头是肽接头。9.根据权利要求8所述的化合物或分子复合物，其中，所述接头包含Lys(AMBF3)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或分子复合物，其中，所述金属螯合剂是未螯合的或与非放射性金属同位素螯合的，并且所述含BF3的部分是
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F
‑
标记的。11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或分子复合物，其中，所述金属螯合剂与放射性金属同位素螯合，并且所述含BF3的部分是
19
F
‑
标记的。12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或分子复合物，其中，所述金属螯合剂与放射性金属同位素螯合，并且所述含BF3的部分是
18
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‑
标记的。13.根据权利要求11或12所述的化合物或分子复合物，其中，所述放射性金属同位素是α发射体、β发射体、或螺旋发射体。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或分子复合物，其中，所述金属螯合剂是选自以下组成的组的螯合剂：DOTA和衍生物；DOTAGA；NOTA；NODAGA；NODASA；CB
‑
DO2A；3p
‑
C
‑
DEPA；TCMC；DO3A；DTPA、以及任选地选自CHX
‑
A
”‑
DTPA和1B4M
‑
DTPA的DTPA类似物；TETA；NOPO；Me
‑
3,2
‑
HOPO；CB
‑
TE1A1P；CB
‑
TE2P；MM
‑
TE2A；DM
‑
TE2A；任选地选自SarAr、SarAr
‑
NCS、diamSar、AmBaSar、和BaBaSar的sarcophagine...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：大不列颠哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：