一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备替格瑞洛的关键中间体，即式（A）化合物，还公开了其制备方法为以式（I）、式（II）化合物为原料，在碱和催化剂存在的条件下，在极性非质子溶剂中制备得到。本发明专利技术还公开了式（A）化合物在酸存在的条件下，脱去乙烯基制备得到式（B）化合物，再脱去氨基保护基制备得到式（C）化合物，最后与L

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法，属于药物化学


技术介绍

[0002]替格瑞洛是由阿斯利康开发的化学结构为环戊三唑磷嘧啶的第一个口服、作用可逆的ADP 受体拮抗剂，可直接作用于P2Y12受体，无需代谢激活。其与抗血栓一线治疗药物氯吡格雷clopidogrel 属同靶点药物，但两者又有所区别：首先，后者为前体药物，需经人体CYP2C19代谢酶代谢成活性成分方可起效，如果CYP2C19基因缺失，还会造成严重的“氯吡格雷抵抗”，而替格瑞洛为活性药物，不需代谢降解可直接起效；其次，氯吡格雷为不可逆的结合血小板，而替格瑞洛为可逆性结合血小板，因此氯吡格雷减少血小板的数量后只能输注血小板，而替格瑞洛停药后血小板的功能可以自行恢复。
[0003]WO2011036479、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864A、CN102731467A、CN102659815A、CN102675321A等专利报道了使用不同的合成路线制备替格瑞洛的方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及以下中间体2
‑
[[(3aR,4S,6R,6aS)
‑6‑
氨基四氢
‑
2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
环戊烯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烷
‑4‑
基]氧基]乙醇L
‑
酒石酸盐(式D化合物) ，并且是由其游离态(式C)与L
‑
酒石酸成盐制得的。
[0004]中国专利技术专利申请CN107382953A、WO2012063126和期刊文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2012,22,3598～3602)等公开了一种式（C）化合物的制备方法：
其中，Pg为苄基、对甲基苯甲基、对氯苯甲基、对甲氧基苯甲基、萘甲基、二苯甲基或三苯甲基；所述酰基Pg1为苄氧羰基、对甲基苯甲氧羰基、对氯苯甲氧羰基或对甲氧基苯甲氧羰基。化合物（III
’
）先与溴乙酸乙酯反应，再还原酯基，最后脱去氨基保护基得到式（C）化合物，式(C)化合物与L
‑
酒石酸成盐制得的式（D）化合物。4步反应收率只有62.9%，且该方法中还原步骤使用硼氢化钠、四氢锂铝等高危试剂，不利于规模化生产。
[0005]中国专利技术专利申请CN111087379A公开了一种直接引入乙二醇基的式（C）化合物的制备方法：由化合物（9）和乙二醇在Nafion
‑
H酸性树脂的作用下直接反应上乙二醇基得到化合物（10），化合物（10）再通过钯碳加氢脱去苄基保护得到式（C）化合物，收率83.3%。该方法路线虽短，但是该Nafion
‑
H酸性树脂价格高昂，产量稀少，无法应用于规模化生产。
[0006]中国专利技术专利申请CN106496179A公开了另一种式（C）化合物的制备方法：将化合物（III）、相转移催化剂、氢化钠加入反应容器中，甲苯作为反应溶剂，滴加2
‑
溴乙醇，回流即可得到化合物（IV），化合物（IV）再通过钯碳加氢脱去苄基保护得到式（C）化合物。该方法化合物（III）制备化合物（IV）过程中，
ꢀ‑
OH
‑
烷基化反应常伴随显著的仲氨基NH
‑
烷基化或季铵盐形成的副反应，在放大生产时导致收率降低，文献报道收率达84.7%，但申请人重复该实验时，发现第一步原料化合物（III）在体系中反应不完，始终有64.07%的剩余，且杂质较多，随着反应时间的延长没有变化，该方法无法重复，且此步反应需使用氢化钠，存在安全风险，不宜工业化生产。
[0007]EP2666771公开了另一种乙二醇基上的羟基被保护的式（C）化合物的制备方法：该方法原子利用率较低，化合物（VIII）制备化合物（XI）过程中，也需使用氢化钠，存在安全风险，并且化合物（XI）制备式（C）化合物过程中氧上脱苄需要高温高压（100 ℃及以上，5 MPa及以上），而且还需使用大剂量的催化剂，不宜工业化生产。

技术实现思路

[0008]本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术缺点，提供一种无危险试剂应用的、原子利用率高、收率高、纯度高、成本低廉且适于工业化安全放大生产的式（C）化合物的制备方法。
[0009]为解决上述技术问题，首先，本专利技术提供一种式（A）化合物，
其中，P1、P2为氨基保护基，（1）P1、P2分别独立地选自苄基、对甲氧基苄基或者苄氧羰基，或者（2）P1选自苯亚甲基或者邻苯二甲酰基，且P2不存在。
[0010]式（A）化合物可选自以下具体结构：。
[0011]其次，本专利技术还提供式（A）化合物的制备方法：其中，P1、P2为氨基保护基：（1）P1、P2分别独立地选自苄基、对甲氧基苄基或者苄氧羰基，或者（2）P1选自苯亚甲基或者邻苯二甲酰基，且P2不存在；L为离去基团，选自卤素、OMs、OTs或者ONs；以式（I）、式（II）化合物为原料，在碱和催化剂存在的条件下，在极性非质子溶剂中制备得到式（A）化合物。
[0012]式（I）化合物可以通过(3aR,4S,6R,6aS)
‑6‑
氨基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
六氢环戊基[d] [1,3]二恶酚
‑4‑
醇为原料，按常规方法上氨基保护基P1和P2制备得到。
[0013]式（II）化合物可以通过乙二醇乙烯醚为原料，与甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或硝基苯磺酰氯等反应制备得到，或从市场上直接购买得到。
[0014]所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或者碳酸钾。
[0015]所述催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或者18
‑
冠醚
‑
6。
[0016]所述极性非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或者甲基四氢呋喃。
[0017]其中，式（I）化合物∶催化剂∶碱的摩尔比为1∶0.01～0.1∶1～10。
[0018]将本专利技术式（A）化合物在酸存在的条件下，脱去乙烯基，即可制备得到式（B）化合物：其中，P1、P2为氨基保护基：（1）P1、P2分别独立地选自苄基、对甲氧基苄基或者苄氧羰基，或者（2）P1选自苯亚甲基或者邻苯二甲酰基，且P2不存在；其中，所述酸选自盐酸、硫酸或者醋酸。
[0019]进一步的，式（B）化合物脱去氨基保护基P1和P2制备得到式（C）化合物：。
[0020]更进一步的，式（C）化合物与L
‑
酒石酸成盐制得式（D）化合物：。
[0021]本专利技术实施例中，式（D）化合物的制备方法为：其中，P1、P2为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式（A）化合物，其中，P1、P2为氨基保护基，其特征在于：（1）P1、P2分别独立地选自苄基、对甲氧基苄基或者苄氧羰基，或者（2）P1选自苯亚甲基或者邻苯二甲酰基，且P2不存在。2.根据权利要求1所述的式（A）化合物，其特征在于，选自以下化合物：。3.一种式（A）化合物的制备方法，其中，P1、P2为氨基保护基：（1）P1、P2分别独立地选自苄基、对甲氧基苄基或者苄氧羰基，或者（2）P1选自苯亚甲基或者邻苯二甲酰基，且P2不存在；L为离去基团，选自卤素、OMs、OTs或者ONs；其特征在于，以式（I）、式（II）化合物为原料，在碱和催化剂存在的条件下，在极性非质子溶剂中制备得到式（A）化合物。4.根据权利要求3所述的式（A）化合物的制备方法，其特征在于，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或者碳酸钾；所述催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或者18
‑
冠醚
‑
6；所述极性非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或者甲基四氢呋喃。
5.根据权利要求3或4所述的式（A）化合物的制备方法，其特征在于，式（I）化合物∶催化剂∶碱的摩尔比为1∶0.01～0.1∶1～10。6.一种式（B）化合物的制备方法，其中，P1、P2为氨基保护基：（1）P1、P2分别独...

【专利技术属性】
技术研发人员：海维，朱林，秦小飞，周西朋，刘永强，龚彦春，杨尚彦，
申请(专利权)人：南京威凯尔生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：