靶向抗癌核激素受体的化合物制造技术

本公开涉及衍生自核类固醇受体结合剂的抗癌化合物、涉及含有其的产品以及涉及其使用和制备方法。和制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向抗癌核激素受体的化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)主张2019年5月14日提交的美国临时申请号62/847,854，2019年11月13日提交的美国临时申请号2019,62/935,069，2019年11月20日提交的美国临时申请号62/938,218的权益，所述每项申请以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]本公开涉及衍生自核类固醇受体结合剂的抗癌化合物、涉及含有其的产品以及涉及其使用和制备方法。
[0004]PARP抑制剂是阻止DNA修复，引起细胞死亡，并且因此抑制肿瘤生长的药理剂。这种防止细胞生长的机制引起具有BRCA1、BRCA2和PALB2突变的肿瘤的抗肿瘤活性显著，因为这些蛋白质对于通过同源重组修复(HRR)途径修复双链DNA断裂很重要。正常细胞的分裂速度不及肿瘤快，并且不携带突变的BRCA1或BRCA2，仍然使HRR途径完整，这允许其在面临PARP抑制时更好地存活。除了催化抑制PARP之外，2012年美国国家癌症研究所(the National Cancer Institute)的研究人员还发现了另一种机制，其驱使PARP抑制剂在肿瘤细胞中发挥毒性作用。他们的观察发现，除了阻断PARP的酶活性外，某些PARP抑制剂还具有将PARP蛋白定位于DNA损伤位点的能力，这与这些抑制剂的细胞毒性有关。这种作用模式称为“PARP截留”，是这类药理剂通过机制防止肿瘤生长和存活的另一种机制(Murai等人《癌症研究(Cancer Research)》(2012)72(21)：5588
‑
99)。PARP酶的抑制剂(例如奥拉帕尼(olaparib)、芦卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)和他拉唑帕尼(talazoparib))已被批准用于治疗患有BRCA突变和卵巢癌的患者的乳腺癌。还有其它几种抑制剂(例如维利帕尼(veliparib))正在针对乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌进行临床测试。使用PARP抑制剂并非没有副作用，并且长期使用PARP抑制剂的主要障碍之一是中性粒细胞减少症的迅速发展和剂量依赖性发展。这需要在临床实践中进行给药假期和/或剂量减少，这损害了获得最大功效的能力。

技术实现思路

[0005]本文提供了包含核有效负载和靶向核受体的表位的化合物。本文所述的化合物被设计成结合细胞内的核受体，并且使化合物与其核有效负载一起积聚在细胞核中。不希望受任何一种理论的束缚，增强效用的一种潜在模式是这种方法可以提供具有细胞类型选择性的化合物，不仅具有增强的效能，而且致力于具有更高的治疗指数。然而，可能化合物可以通过其他模式具有活性，例如但不限于在细胞核中的被动定位。
[0006]此外，本文所述的化合物提供了核有效负载的靶向性递送。所述化合物既靶向肿瘤组织又位于肿瘤组织内。不希望受理论束缚，将包含靶向核受体的表位，例如共价附接到至少一种核有效负载的靶向核类固醇受体的表位的化合物转运到细胞核中，可以使核有效负载在细胞核中积聚，从而促进肿瘤细胞死亡。通过这样做，本公开中描述的化合物可以表现出优异的功效。另外，本公开中描述的化合物可以通过优先在核受体阳性细胞(例如核类
固醇受体阳性细胞)中的细胞核中积聚而保留不表达特异性核类固醇受体的细胞，并且因此减少副作用。
[0007]在某些实施例中，提供包含至少一种核有效负载和至少一个靶向核受体的表位的化合物，其中核有效负载和靶向核受体的表位如本文所述。在某些实施例中，当化合物包含一种核有效负载和一个靶向核受体的表位时，所述靶向核受体的表位不是肽、蛋白质、纳米颗粒或抗体。在某些实施例中，当化合物包含一种核有效负载和一个靶向核受体的表位，其中所述靶向核受体的表位是靶向雄激素受体的表位或靶向雌激素受体的表位时，所述核有效负载不是阿霉素(doxorubicin)或其类似物。在某些实施例中，当化合物包含一种核有效负载和一个靶向核受体的表位时，其中靶向核受体的表位是靶向雄激素受体的表位或靶向雌激素受体的表位时，所述核有效负载不是结合组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的异羟肟酸。在某些实施例中，核有效负载不是组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)。
[0008]还提供了表1A或表1B的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集类似物或药学上可接受的盐。
[0009]还提供了一种组合物，所述组合物包含如本文所述的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
[0010]还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物。癌症可以是血癌、肺癌、乳腺癌、输卵管癌、脑癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌或皮肤癌，例如但不限于肝癌、黑色素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈样真菌病,头颈癌,骨肉瘤,胰腺癌,急性粒细胞白血病,毛细胞白血病,横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
[0011]还提供了一种治疗或预防膀胱癌、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、前列腺癌、腹膜癌、睾丸癌、子宫内膜癌或子宫癌的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0012]还提供了一种治疗或预防表达雄激素受体的癌症(也称为雄激素受体阳性癌症，或AR+癌症)的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物。在某些实施例中，雄激素受体阳性癌症是雄激素受体过表达癌症或雄激素受体过表达肿瘤。
[0013]还提供了一种治疗或预防表达雄激素受体的癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含核有效负载和靶向雄激素受体的表位。在某些实施例中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌或肝癌。在某些实施例中，靶向雄激素受体的表位包含雄激素受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体拮抗剂、孕激素或雌激素。在某些实施例中，靶向雄激素
受体的表位包含依诺沙姆、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁他胺、恩杂鲁胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、雌莫司汀、酮康唑、阿比特龙、达洛鲁胺或其类似物。在某些实施例中，核有效负载包含PARP抑制剂。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式IIA、IIB、IIC、IID、IIK或IIL的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：其中：X是O或S；L1是共价键，任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基；并且R
15
是核有效负载；其条件是当化合物是式IIA或IIC时，核有效负载不是姜黄素衍生物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是共价键或任选地取代的亚烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是共价键或任选地取代的杂亚烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是亚烷基或杂亚烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是共价键。7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X是S。8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X是O。9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载与参与DNA损伤修复过程的蛋白质结合。10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载结合聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)、DNA依赖性蛋白激酶(DNA
‑
PK)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、zeste同系物2增强子(EZH2)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)、甲基转移酶、溴结构域、髓鞘转录因子1(MYT1)、p53、刺激黑色素细胞的激素(MSH)、mutL同系物(MLH)、ERCC1、脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1(APE1)、拓扑异构酶I(Topo I)、拓扑异构酶II(Topo II))、Wee1、检查点激酶1(Chk1)、检查点激酶2
(Chk2)、共济失调性毛细血管扩张症(ATR)或共济失调毛细血管扩张突变(ATM)。11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载包含奥拉帕尼(AZD
‑
2281)、芦卡帕尼(AG014699、PF
‑
01367338)、尼拉帕尼、他拉柔帕尼(talazoparib)(BMN
‑
673)、维利帕瑞(veliparib)(ABT
‑
888)、CEP 9722、E7016、BGB
‑
290、3
‑
氨基苯甲酰胺、甲氧基胺、CC
‑
115、MSC2490484A、AZD6738、VX
‑
970、AZD0156、GDC
‑
0575、MK
‑
8776、LY2606368、AZD1775、贝洛替康(belotecan)、CRLX101、伊立替康(irinotecan)、LMP 400、LMP 776、NKTR
‑
102、拓朴替康(topotecan)、阿霉素、表柔比星(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、艾达霉素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)、伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)(Istodax)、西达本胺(chidamide)、帕比司他(panobinostat)(Farydak)、贝林诺他(belinostat)(PXD101)、帕比司他(LBH589)、丙戊酸(呈丙戊酸镁形式)、莫塞诺他(mocetinostat)(MGCD0103)、阿贝辛他(abexinostat)(PCI
‑
24781)、恩替诺特(entinostat)(MS
‑
275)、SB939、雷米诺他(resminostat)(4SC
‑
201)、吉韦诺他(givinostat)(ITF2357)、奎西诺他(quisinostat)(JNJ
‑
26481585)、HBI
‑
8000、凯维林(kevetrin)、CUDC
‑
101、AR
‑
42、CHR
‑
2845、CHR
‑
3996、4SC
‑
202、CG200745、ACY
‑
1215、ME
‑
344、萝卜硫素(sulforaphane)、他泽司他(tazemetostat)、MAK638、CPI
‑
1205)、DS
‑
3201b、漆树酸(anacardic acid)、MG149、C646、S
‑
腺苷甲硫氨酸、JQ1、I
‑
BET 151(GSK1210151A)、I
‑
BET 762(GSK525762)、OTX
‑
015、TEN
‑
010、CPI
‑
203、CPI
‑
0610、奥林农(olinone)、LY294002，或其类似物。12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述类似物维持与初始未改性的核有效负载中观察到的类似的生物活性。13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载与聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)的催化结构域结合。14.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述催化结构域含有保守的HYE基序。15.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述核有效负载以小于约500nM的IC
50
与聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)结合。16.根据权利要求13至15中任一项所述的化合物，其中所述PARP包含PARP
‑
1和PARP
‑
2或其变体。17.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R
15
是：
其中波浪线表示连接点。18.式IIIA或IIIB的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：其中：L1是共价键，任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基；并且R
16
是靶向核受体的表位。19.式IIIC、IIID或IIIJ的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中：L1是共价键或连接部分；并且R
16
是靶向核受体的表位。20.根据权利要求19所述的化合物，其中L1具有下式：
‑
Y1‑
(CH2)
n
‑
Y2‑
(CH2)
p
‑
Y3‑
其中Y1、Y2和Y3中的每一个各自独立地是键、
‑
CR
11
R
12
‑
、
‑
NR
11
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
、
‑
NR
11
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR
11
‑
、
‑
NR
11
S(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
11
‑
、
‑
CR
12
＝N
‑
NR
11
‑
、
‑
NR
11
‑
N＝CR
12
‑
或
‑
C(O)
‑
；每个R
11
独立地是氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每个R
12
独立地是氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且n和p各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。21.根据权利要求19或20所述的化合物，其中L1包含不可生物裂解部分。22.根据权利要求19或20所述的化合物，其中L1包含酸不稳定部分。23.根据权利要求19或20所述的化合物，其中L1包含腙部分。24.式IIIE、IIIF、IIIG、IIIH或IIII的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中R
16
是靶向核受体的表位。25.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中所述靶向核受体的表位是靶向核类固醇受体的表位。26.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中所述靶向核受体的表位选自靶向雌激素受体的表位、靶向糖皮质激素受体的表位、靶向孕激素受体的表位或靶向雄激素受体的表位。27.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中所述靶向核受体的表位衍生自雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：诺维逊生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：