弱酸药物的医药组合物及给药方法技术

本发明专利技术系关于一种含有脂质体的医药组合物，脂质体包含外部脂质双层；以及内部水性介质，内部水性介质包括半衰期小于2小时的弱酸药物。本发明专利技术亦提供本文所揭示的利用医药组合物治疗肺高压以减少投药频率的用途。物治疗肺高压以减少投药频率的用途。物治疗肺高压以减少投药频率的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】弱酸药物的医药组合物及给药方法
[0001]相关申请案的交互参照
[0002]本申请案主张2019年5月14日申请的美国申请案第62/847,337号的权益，其全部揭示内容并入本文作为参考。


[0003]本专利技术揭示一种医药组合物，其包含至少一种包覆半衰期小于2小时的弱酸药物的脂质体，配制产生1至100的药物血浆浓度峰谷比率(P/T比率)(亦即，较平缓的血浆曲线)及/或使包覆的弱酸药物的效力相较于游离弱酸药物增加。

技术介绍

[0004]肺高压(pulmonary hypertension，PH)，定义为平均肺动脉压(pulmonary arterial pressure，PAP)在静止时大于25mm Hg或在运动期间大于30mm Hg，其通常具持续增加的肺血管阻力为特征。若未治疗，其最终可能导致右心室衰竭和成为危及生命的病况。世界卫生组织(WHO)基于病理生理学、临床表现及治疗方案而将PH分成五组。[J Am Coll Cardiol.2009；54(1增刊):S43
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54]。
[0005]PH(WHO第1组)的特征为肺动脉、肺静脉或肺微血管中血压增加的状况，导致呼吸短促、头晕、昏厥及其他症状，该等症状均因劳累而恶化。PH系一种伴随运动耐量明显减少及心衰竭的严重疾病。它系一种罕见疾病，在美国的发病率为500
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1000例新病例。未治疗的PH患者的中位数存活期在从诊断时起的2
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3年范围内，且死因通常系右心室衰竭。
[0006]通过吸入给予治疗剂以治疗PH具有许多优势，包括治疗剂直接递送至目标器官，由此增强肺部特异性并减少全身不良作用。其亦可因血管舒张而改善通气/灌流平衡，及改善气体交换，并以较低总体剂量在目标器官处产生较高药物浓度。有许多用于治疗PH的治疗剂，诸如前列腺素(prostaglandin)及其衍生物，已得到FDA核准。吸入性前列腺素的缺点在于，每次剂量之间药物血浆浓度的波动较宽及前列腺素的半衰期较短。此等缺点造成需要频繁地吸入药物(每4小时一次，一天4
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6次)以及增加全身性副作用(例如头痛、恶心、潮红及头晕)及局部刺激(诸如咳嗽、咽喉刺激、咽部疼痛、鼻出血、咳血及喘鸣)，由此最终导致吸入性前列腺素不具耐受性(NS Hill等人,Inhaled Therapies for Pulmonary Hypertension.Respir Care 2015年6月；60(6):794
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802)。
[0007]因此，需要一种提供延长治疗作用及/或增强效力，但可减少给药频率的用于PH的吸入性疗法。本专利技术解决此等需求及其他需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种医药组合物，其包含悬浮于外部介质中的脂质体，该脂质体包含：(a)外部脂质双层，其包含至少一种囊泡形成脂质；以及(b)内部水性介质，其包含半衰期小于2小时的弱酸药物及在内部水性介质与外部介质之间提供pH值梯度的弱酸盐，且在给予医药组合物后，至少每6小时产生的药物血浆浓度峰谷比率(P/T比率)为约1至约100。
[0009]本专利技术亦揭示本专利技术的医药组合物用于制备治疗肺高压的药品的用途，其包含对有此需要的个体至少每6小时给予本专利技术所描述的医药组合物。
[0010]当阅读以下附图及实施方式时，本专利技术将变得更加清楚。
附图说明
[0011]下文参照以下图式详细描述本专利技术的例示性实施例。
[0012]第1A图
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第1D图系显示了脂质体曲前列环素(treprostinil)组合物在不同投药频率(第1A图系8小时每天两次(BID)，第1B图系10小时BID，第1C图系12小时BID且第1D图系8小时每天三次(TID))下大鼠体内的模拟及量测的曲前列环素血浆浓度的曲线图。第1E图系显示了游离曲前列环素溶液每4小时每天四次(QID)给药下的大鼠体内的模拟及量测的曲前列环素血浆浓度的曲线图。
[0013]第2A图
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第2D图系显示了脂质体伊洛前列素(iloprost)组合物在不同投药频率(第2A图系6小时BID，第2B图系8小时BID，第2C图系6小时TID且第2D图系8小时TID)下大鼠体内的模拟及量测的伊洛前列素血浆浓度的曲线图。第2E图系显示了游离伊洛前列素溶液一天6次每2小时给药的大鼠体内的模拟及量测的伊洛前列素血浆浓度的曲线图。
[0014]第3A图
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第3D图系显示了脂质体曲前列环素组合物在不同投药频率(第3A图系8小时BID，第3B图系10小时BID，第3C图系12小时BID且第3D图系8小时TID)下人体内的模拟及量测的曲前列环素血浆浓度的曲线图。第3E图系显示了游离Tyvaso溶液每4小时QID给药下的人体内的模拟及量测的曲前列环素血浆浓度的曲线图。
[0015]第4A图系显示给予生理食盐水、游离曲前列环素溶液(TRE溶液)或本专利技术的脂质体曲前列环素组合物(脂质体TRE)的PH大鼠体内的PAP降低的曲线图。第4B图系显示给予游离曲前列环素溶液或脂质体曲前列环素组合物的PH大鼠体内的曲前列环素血浆浓度的曲线图。
[0016]第5A图系显示给予生理食盐水、游离伊洛前列素溶液(ILO溶液)或本专利技术的脂质体伊洛前列素组合物(脂质体ILO)的PH大鼠体内的PAP降低的曲线图。第5B图系显示给予游离伊洛前列素溶液或脂质体伊洛前列素组合物的PH大鼠体内的伊洛前列素血浆浓度的曲线图。(*由5只经研究大鼠得到的平均血浆浓度，其中2只在0.25小时的时候具有低于定量下限(LLOQ)的药物浓度且被视为0。)
[0017]实施方式
[0018]在本文中，冠词「一个(种)(a/an)」系指该冠词的语法对象中的一个(种)或多于一个(种)(亦即，至少一个(种))。举例而言「一元件(an element)」意谓一个元件或多于一个元件。
[0019]所有数字均以术语「约(about)」修饰。在本文中，术语「约(about)」系指在特定值
±
10％的范围。
[0020]术语「包含(comprise/comprising)」一般系以包括(include/including)的意义使用，意味着允许存在一或多种特征、成分或元件。
[0021]术语「个体(subject)」可指患有肺高压的脊椎动物或被认为需要肺高压治疗的脊椎动物。个体包括温血动物，诸如哺乳动物、诸如灵长类动物且更佳为人类。非人类灵长类动物同样为个体。术语个体包括驯养的动物，诸如猫、犬等；家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊
等)；及实验动物(例如小鼠、家兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠等)。因此，本文中系涵盖兽医用途及医疗配方。
[0022]术语「治疗(treating)」系指治疗性疗法及预防性或防治性措施。需要治疗的个体包括已患上PH的个体；因诸如慢性肺栓塞(chronic pulmonary emboli)、肺纤维化(pulmona本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种医药组合物，其包含：悬浮于外部介质中的脂质体，该脂质体包含：(a)外部脂质双层，其包含至少一囊泡形成脂质；以及(b)内部水性介质，其包含半衰期小于2小时的弱酸药物及弱酸盐，该弱酸盐在该内部水性介质与该外部介质之间提供pH值梯度，其中在给予该医药组合物后，至少每6小时产生的药物血浆浓度峰谷比率(P/T比率)为约1至约100。2.如权利要求1所述的医药组合物，其中该外部脂质双层进一步包含选自由以下组成之群组的固醇：胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯(cholesterol hexasuccinate)、麦角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其组合。3.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸盐为碳酸氢盐。4.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸药物为前列腺素或其类似物。5.如权利要求4所述的医药组合物，其中该前列腺素为曲前列环素或伊洛前列素。6.如权利要求5所述的医药组合物，其中该前列腺素为伊洛前列素且该P/T比率为约5至约40。7.如权利要求5所述的医药组合物，其中该前列腺素为曲前列环素且该P/T比率为约1至约20。8.如权利要求1所述的医药组合物，其中该囊泡形成脂质为第一磷脂质及第二磷脂质的混合物或该第一磷脂质及带电脂质的混合物。9.如权利要求8所述的医药组合物，其中该第一磷脂质系选自由以下组成之群组：磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)及其任何组合，该第二磷脂质为聚乙二醇(PEG)修饰磷脂质、带正电或带负电的磷脂质，且该带电脂质为带正电或带负电的脂质。10.如权利要求8所述的医药组合物，其中该第一磷脂质系选自氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)或其组合且该第二磷脂质系选自二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、聚乙二醇二硬脂酰乙醇胺(PEG
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DSPE)或其组合。11.如权利要求8所述的医药组合物，其中该第一磷脂质系选自氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基卵磷脂(DPPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)或其组合且该带电脂质为硬脂胺(stearylamine)、1,2
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二油酰基
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三甲基铵
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丙烷(...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘霈，林一峰，陈可洁，
申请(专利权)人：国邑药品科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：