本发明专利技术涉及拟肽醛类化合物1
【技术实现步骤摘要】
拟肽醛类化合物在制备治疗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染疾病药物的应用
[0001]本专利技术是一类关于治疗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的化合物、药物组合 物，以及这类化合物的合成方法。具体地说，本专利技术提供68个拟肽醛类化合物， 含有这68个化合物的药物组合物及这类化合物在治疗SARS-CoV-2感染方面的 应用。
技术介绍
[0002]冠状病毒(Coronavirus，CoVs)是一种有包膜的单股正链RNA病毒，隶属 于冠状病毒科。该病毒的基因组的碱基数目多达31kbp。当前，有6种冠状病毒 可感染人类，根据其致病的难易程度可分为高致病性和低致病性冠状病毒。其中 由低致病性冠状病毒(如HCoV-229E、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-NL63) 引起的轻度呼吸道疾病，占呼吸道感染疾病的10％至30％。高致病性冠状病毒， 包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(Middle east respiratory syndromecoronavirus，MERS-CoV)，其引起的呼吸综合征致死率分别为10％-30％。
[0003]引起新冠肺炎疫情的病原体-新型冠状病毒(SARS-CoV-2)和MERS-CoV、 SARS-CoV具有一定的同源性，均属于β-冠状病毒。
[0004]冠状病毒是一种具有包膜的、形似日冕状的球形的颗粒，其大小在150-160 纳米之间，由基因组RNA、膜糖蛋白(Membrane Protein，M)、小包膜糖蛋白 (Envelope Protein，E)、刺突糖蛋白(Spike Protein，S)和核蛋白(NucleocapsidProtein，N)组成。其病毒的基因组主要由2个功能性开放阅读框(Open reading frame，ORF)组成，即ORF1a和ORF1b。该开放阅读框通过移码编译的途径编 码出两条多聚蛋白前体(Polyprotein Precursors，PP)，分别是PP1a和PP1ab。这 两条多聚蛋白前体在病毒的3C样蛋白酶(3C Like Protease，3CL
Pro
)和木瓜样蛋 白酶(Papain Like Protease，PL
Pro
)的作用下，水解成16个非结构蛋白 (Nonstructural Proteins，NSPs)，进而参与病毒的复制等生命活动。而相较于PL
Pro
， 冠状病毒3CL
Pro
能够剪切PP1a和PP1ab上多达11个位点，从而生成12个对病 毒的生命活动起重要作用的非结构性蛋白，因此冠状病毒3CL
Pro
被称为主蛋白酶。 一旦抑制了冠状病毒3CL
Pro
的活性，病毒的生命活动就会受到很大程度的抑制， 因此冠状病毒3CL
Pro
成为抗病毒药物设计的重要靶点之一。
技术实现思路
[0005]本专利技术涉及式1-68的拟肽醛类化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物 制备治疗SARS-CoV-2感染疾病药物的应用。这些化合物作为其药学上可接受的 盐和/或水合物，或者作为药物组合物成分(无论其是否与其他治疗新型冠状病 毒肺炎的抗病毒剂，抗感染药，免疫调节剂或抗生素同时给药)而用于抑制 SARS-CoV-2病毒，或者预防/治疗一项或多项SARS-CoV-2病毒感染症状。
[0006]更具体的说，本专利技术涉及式1-68化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物 制备治疗SARS-CoV-2感染疾病药物的应用：
[0007][0008][0009][0010][0011][0012][0013][0014]本专利技术的拟肽醛类化合物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已 知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常 规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季铵盐。
[0015]本专利技术的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域技术人员已知将化合物与 水一起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合 物的方法。
[0016]本文中“药物上可接受的盐”一词是指式1-68化合物的盐，其在正常医学治 疗中，适用于人及动物的组织接触而无毒性，无刺激性，无过敏反应等。一般是 水溶性或油溶性，或是易分散的，并在其使用上是有效的。此词包括药物上可接 受的酸加成盐和药物上可接受的碱加成盐。
[0017]工艺流程：
[0018]根据在流程I和流程II中说明的普通程序来合成本专利技术化合物1-68。
[0019]本专利技术化合物1-25经流程I的路线合成得到，在该流程中，以L-谷氨酸作 为合成起始原料，在氯化亚砜存在的条件下和甲醇反应使得原料羧基甲酯化，然 后在三乙胺存在的条件下用Boc酸酐将原料的氨基进行保护合成中间体II，在 LiHMDS存在的条件下，中间体III分别与溴乙腈或3-溴丙腈反应，使其转变为 中间体III。随后在六水合氯化钴存在的条件下，中间体III被硼氢化钠还原为中 间体IV。中间体IV通过两步缩合反应，合成出中间体VI。随后中间体VI被硼 氢化钠还原为中间体VII。最后中间体VII被Dess-Martin试剂氧化为最终产物1-25。以n为两个碳原子且R是异丁基为例，简述流程I的合成过程。在普通程 序中，其中n表示为1个碳原子或2个碳原子，R表示为甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲 基、4-氟苯基甲基、苯基、烯丙基、炔丙基、环丙基甲基、环己基甲基。
[0020]步骤a：称取20g(135.9mmol)原料L-谷氨酸，将其混悬于300mL无水甲 醇中，于冰浴条件下缓慢滴加氯化亚砜(11.83mL，203.9mmol)，待反应体系于 冰浴下搅拌20min后，将其置于油浴中回流反应3h。待反应完全后，减压蒸除 甲醇后得到粗产品。随后将粗产品溶于500mL无水四氢呋喃溶液中中，并于冰 浴下向反应体中加入二碳酸二叔丁酯(19.64g，90mmol)，随后缓慢滴加三乙胺 (12.48mL，72.7mmol)，待三乙胺滴加完全后，将反应体系转移至室温并搅拌过 夜。次日减压蒸除反应溶剂，并将油状残留物溶于500mL二氯甲烷中。随
后依 次用饱和柠檬酸溶液(300mL
×
3)，饱和碳酸氢钠溶液(300mL
×
3)，饱和食 盐溶液(300mL
×
3)洗涤有机相。待减压蒸除溶剂二氯甲烷后，得到粗产品。 将粗产品通过硅胶柱层析色谱纯化后(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1V/V)得到无色油 状产物II(93.34g，335.42mmol，98.7％)。
[0021][0022]反应试剂和条件：(a)SOCl2，MeOH，reflux，3h；(b)(1)LiHMDS，TH本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种拟肽醛类新型冠状病毒(SARS-CoV-2)主蛋白酶抑制剂，还涉及其各种光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物：在化合物1-24中，n分别为一个碳原子或两个碳原子，而R基则表示以下基团：在化合物25-68中，R1和R2基则表示以下基团：
续上表2.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗新型冠状病毒感染疾病药物的应用，其中所述的冠状病毒包括以下实例但不局限于此：重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、
中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、新型...
【专利技术属性】
技术研发人员：尚鲁庆，王昊，邓伟龙，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：
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