一种口服给药的奥沙利铂前药、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途技术

本发明专利技术涉及一种口服给药的奥沙利铂前药、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途。该前药属于Pt(Ⅳ)配合物，含有结构独特的有机羧酸α

【技术实现步骤摘要】
一种口服给药的奥沙利铂前药、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途


[0001]本专利技术涉及一种口服给药的奥沙利铂前药、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途，该前药是一种以α
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呋喃甲酸为轴向配体的Pt(Ⅳ)配合物，系奥沙利铂的前药，化学式为顺式,反式,顺式
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[Pt(1R,2R
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二氨基环已烷)(羟基)(α
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呋喃甲酸根)(草酸根)]，即cis,trans,cis
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[Pt(1R,2R
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diaminocyclohexane)(OH)(α
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furancarboxylato)(C2O4)]。本专利技术的配合物具有很好的体内外抗肿瘤活性，特别是较高的口服抗肿瘤活性，可用于恶性肿瘤的治疗，属于生物制药领域。

技术介绍

[0002]以顺铂(Cisplatin，cis
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diamminedichloroplatinum(II))、卡铂(Carboplatin,cis
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diammine(1,1
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cyclobutanedicarboxylato)platinum(II))和奥沙利铂(Oxaliplatin,(1R,2R
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diaminocyclohexane)oxalatoplatinum(II))为代表的铂类抗癌药物系一类非常重要的化疗药物，已列入美国、日本、欧盟、中国等大部分国家和地区的药典中，广泛用于常见多发的恶性肿瘤的临床治疗。然而，与其它细胞毒性药物一样，铂类抗癌药物仍存在毒副反应大和易出现耐药性的问题。同时，目前已批准上市的铂类药物均不具有口服活性，需注射给药，给临床用药带来极大不便。因此，发展高效、低毒和具有口服活性的新型铂类药物仍是目前抗癌药物领域的研究热点之一。
[0003]铂类抗癌药物的作用靶点为癌细胞核的DNA，它们与DNA以配位键的方式相结合，破坏DNA的结构和功能，导致癌细胞凋亡。目前已批准上市的铂类药物均是四配位平面几何构型的Pt(II)配合物，归属于配位取代反应动力学活性的种类、稳定性较差，在到达靶点DNA之前，容易与血液和细胞外的其他生物分子发生反应，从而降低了Pt(II)类药物的生物利用度，增加了其毒副反应，同时也影响了其口服活性。而Pt(II)经过轴向氧化后形成的六配位八面体几何构型Pt(Ⅳ)配合物，反应动力学则属于惰性。大量研究已表明：和Pt(II)配合物比较，Pt(Ⅳ)配合物与其他生物大分子的反应速率明显降低，能够在体内环境下维持稳定，具有低的毒性和高的口服活性。并且，肿瘤组织由于血管新生相对不足、细胞普遍处于缺氧状态，属还原性微环境，谷胱甘肽和维生素C的浓度明显高于正常细胞，足以将Pt(Ⅳ)还原成Pt(II)，失去轴向配体，形成对应的Pt(II)抗癌药物。
[0004][0005]因此，可以把Pt(Ⅳ)配合物当成Pt(II)抗癌药物的前药(Prodrug)，为Pt(II)抗癌药物肿瘤靶向性输送提供了一种较好的方式。此外，选择合适的轴向配体，可以赋予Pt(Ⅳ)配合物良好的水溶性和脂溶性，使得Pt(Ⅳ)配合物可以采取多种给药途径，尤其是口服给药。
[0006]基于这些优点，Pt(Ⅳ)配合物一直是多年来铂类抗癌药物发展的方向。前期已有三个Pt(IV)配合物进入了临床试验，它们分别是Iproplatin，Satraplatin，Tetraplatin
(结构式见图2)。其中，Iproplatin和Tetraplatin已经淘汰，前者由于具有很高的神经毒性在I期临床后放弃；后者由于活性不如卡铂在III期临床后淘汰。而Satraplatin已临床试验长达17年，一直未能获准上市，主要原因包括此配合物水溶性低(≈1mg/ml)带来的药代动力学性质差，口服疗效不突出。近年来，化学界通过选择各种各样的有机羧酸作轴向配体，合成出数量庞大、结构越来越复杂的Pt(Ⅳ)配合物，但所报道的抗肿瘤作用，特别是口服活性，普遍不及顺铂、卡铂或奥沙利铂注射给药的药效，迄今为止，尚未有Pt(IV)配合物批准进入临床应用。因此，研制Pt(IV)抗癌药物受到很大的挑战，需要创新的设计思路和方法。

技术实现思路

[0007]α
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呋喃甲酸又称2
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呋喃甲酸(α
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furancarboxylic acid或2
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furancarboxylic acid)、糠酸(2
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furoic acid)，是一种水溶性和脂溶性均良好的羧酸。α
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呋喃甲酸的氢离子解离后，α
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呋喃环的5元Π键与羧酸根共轭，形成7元离域大Π键，这种离域Π键是一个良好的电子授体，因此，α
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呋喃甲酸是一个很好的配体，能与金属离子形成稳定的配合物。同时，α
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呋喃甲酸毒性小且具有抗菌作用，可用作食品防腐剂。所以，专利技术人认为α
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呋喃甲酸是一种结构独特的有机羧酸，以其作为Pt(Ⅳ)配合物的轴向配体，可能会赋予配合物预想不到的抗癌效果。
[0008]因此，专利技术人试验合成了一系列轴向含有1个或2个α
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呋喃甲酸根的Pt(Ⅳ)配合物，化学式为：
[0009]cis,trans,cis
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[PtA2(OH)(α
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furancarboxylato)X2][0010]cis,trans,cis
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[PtA2(α
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furancarboxylato)2X2][0011]其中，A2代表已上市的铂类药物的载体基团，为2NH3、1R,2R
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二氨基环己烷(1R,2R
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diaminocyclohexane)或其他有机二胺类；X2代表已上市的铂类药物的离去基团，为2Cl
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、C2O
42
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、1,1
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环丁烷二羧酸根、丙二酸根及其衍生物、α
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羟基酸根(如乙醇酸根、乳酸根)。通过试验，专利技术人成功合成出轴向含有1个α
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呋喃甲酸根的Pt(Ⅳ)配合物cis,trans,cis
‑
[PtA2(OH)(α
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furancarboxylato)X2]，化学结构式为：
[0012][0013]在本专利技术的试验条件下，通过多次尝试，专利技术人均未能制备出轴向含有2个α
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呋喃甲酸根的Pt(Ⅳ)配合物cis,trans,cis
‑
[PtA2(α
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furancarboxylato)2X2](见图3)，专利技术人推测其可能的原因是：α
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呋喃甲酸根的空间体积大，如果轴向上下位点同时配位，会在配位内界产生很大的空间位阻，不利于配合物的稳定存在。
[0014]在专利技术人得到的系列Pt(Ⅳ)配本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种口服给药的奥沙利铂前药，其特征在于，分子式为：cis,trans,cis
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[Pt(1R,2R
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diaminocyclohexane)(OH)(α
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furancarboxylato)(C2O4)]；其化学结构式为：2.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：高安丽，卿晨，刘伟平，周鹏，姜婧，周宏宇，余娟，张玲，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：