一种金属铱（Ⅲ）配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种金属铱(Ⅲ)配合物及其制备方法和应用，本发明专利技术提供的具有式(1)或式(2)结构的抗肿瘤铱(Ⅲ)配合物能够特异性靶向线粒体或溶酶体，有较低的暗毒性和较高的光毒性，在肿瘤细胞，特别是非小细胞肺癌细胞中具有非常高的光毒性指数。同时，该抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物可作为光敏剂参与光动力疗法。相比传统光敏剂，该抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物具有水溶性好，光稳定性高，低暗毒性等优点，实现诊断和治疗的一体化。和治疗的一体化。和治疗的一体化。

【技术实现步骤摘要】
一种金属铱(Ⅲ)配合物及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及生物医药
，特别涉及一种金属铱(Ⅲ)配合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症是人类最大的杀手之一，其有效的治疗方法仍非常有限。顺铂及其衍生物药物的问世给癌症患者带来福音，但这类药物对正常组织的毒副作用以及癌细胞易形成耐药性等缺点限制了它们的使用。
[0003]光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)作为一种临床批准的微创疗法。光敏剂、光源和氧气是光动力治疗的三大要素。光敏剂是光动力疗法的关键因素之一。光敏剂吸收光子跃迁至激发态，再直接或间接将能量传递给氧，产生活性氧物种(ROS)，使细胞结构受损。PDT在目前癌症治疗中受到广泛认可。PDT可以通过诱导肿瘤细胞的凋亡或者坏死，直接破坏肿瘤；可以损害肿瘤脉管系统间接杀死肿瘤；或通过启动机体免疫功能来杀伤肿瘤。PDT借助光纤等介入技术进行治疗，可避免手术造成的创伤；进入组织的药物达到一定浓度并受到光照，才能产生光毒反应；主要攻击光照区的病变组织，且病变细胞对光敏药物不产生耐药性，不会因为多次治疗的人增加毒性反应。总之光动力疗法具有创伤小、副作用小、选择性好、可重复治疗、治愈率高的优点。但目前临床光敏剂也存在它不可忽视的缺陷，如水溶性、光稳定性低、癌细胞选择性差、氧依赖性强、激发和发射波长较短、双光子吸收截面低等，于是新的光动力诊疗剂的研究越来越引起人们的重视。
[0004]铱元素，原子序数为77，原子量为192.22，属于元素周期表
Ⅷ
族过渡元素。铱的合金具有极高的熔点和抗腐蚀性，应用于航天、汽车和医药行业。金属铱(Ⅲ)离子可以与O^O，C^N和N^N的双齿配体形成稳定配合物，形成具有磷光发射特性的配合物，广泛应用于有机致电发光，生物荧光探针，化学传感器和催化合成等领域。在肿瘤治疗中，相比于经典金属配合物类的抗肿瘤药顺铂，金属铱(Ⅲ)配合物具有稳定性高、水溶性好，优异的磷光性能、配位点多、易于改造等特点。此外，根据其磷光寿命长、对氧气敏感的特点，使它可以作为光敏剂用于光动力治疗中。(参考文献：[1]高盼.金属铱(Ⅲ)配合物的功能设计及抗肿瘤作用机制的研究[D].暨南大学.)
[0005]现有技术中多以金属铱(Ⅲ)配合物作为抗肿瘤药物成分，如申请公布号CN107400146A的专利技术专利申请提供了一种抗肿瘤金属铱(Ⅲ)配合物及其制备方法和应用，该金属铱(Ⅲ)配合物可作用于A549细胞抑制其生长。然而，现有技术提供的金属铱(Ⅲ)配合物在用于光动力疗法时，其抗肿瘤活性仍有待提高。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种金属铱(Ⅲ)配合物及其制备方法和应用。该金属铱(Ⅲ)配合物具有优异的光物理性质，低暗毒性和高光毒性，可作为光动力诊疗剂靶向非小细胞肺癌细胞，实现诊断和治疗的一体化。
[0007]为了解决上述问题，一方面，一种金属铱(Ⅲ)配合物，所述金属铱(Ⅲ)配合物包括[Ir(ppy)2(L)]+
或[Ir(thpy)2(L)]+
结构，其中，所述[Ir(ppy)2(L)]+
的结构式如式(1)所示，所述[Ir(thpy)2(L)]+
的结构式如式(2)所示：
[0008][0009][0010]进一步的，所述金属铱(Ⅲ)配合物的化学式为[Ir(ppy)2(L)]PF6或[Ir(thpy)2(L)]PF6。
[0011]另一方面，所述的金属铱(Ⅲ)配合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0012]步骤一、将4
‑
二苯氨基苯甲醛和N
‑
溴代琥珀酰亚胺按摩尔比为1：(2
‑
3)的比例混合，室温搅拌反应20
‑
30h，分离获得产物A；
[0013]步骤二、将所述产物A和4
‑
吡啶硼酸以摩尔比为1:(3
‑
3.5)的比例混合，加入钯催化剂、碳酸钾和1,4
‑
二氧六环，于100
‑
115℃下反应15
‑
25h，提纯获得产物B；
[0014]步骤三、将所述产物B和1,10
‑
邻菲罗啉
‑
5,6
‑
二酮、醋酸铵以摩尔比为1:(1
‑
2):(25
‑
35)的比例溶于冰醋酸中，加热至110
‑
130℃回流3
‑
5h，调pH至5.5
‑
6.5，提纯获得主配体L；
[0015]步骤四、将所述主配体L与环金属铱氯桥前体以摩尔比为1:(0.4
‑
0.6)的比例混合溶解，避光通氮气，60
‑
70℃回流搅拌7
‑
9h，冷却后加入六氟磷酸铵搅拌1
‑
2h，抽滤，提纯获得所述金属铱(Ⅲ)配合物。
[0016]进一步的，所述的制备方法，所述环金属铱氯桥前体为[Ir(ppy)2Cl]2或[Ir(thpy)2Cl]2。
[0017]进一步的，所述的制备方法，所述步骤二中，所述钯催化剂、碳酸钾与产物A的摩尔比为(17
‑
19)：(2
‑
4)：1；和/或，
[0018]所述1,4
‑
二氧六环的用量为(8
‑
12)mL 1,4
‑
二氧六环：1mmol产物A。
[0019]进一步的，所述的制备方法，所述步骤四中，所述六氟磷酸铵与主配体L的摩尔比为1:0.08。
[0020]在一种实施方式中，所述步骤一中，4
‑
二苯氨基苯甲醛溶于四氢呋喃溶液中；所述步骤二中，钯催化剂为四(三苯基膦)钯；所述步骤四中，主配体L与环金属铱氯桥前体溶于DCM/MeOH＝2:1中。
[0021]另一方面，一种光敏剂，包括所述的金属铱(Ⅲ)配合物。
[0022]另一方面，所述的金属铱(Ⅲ)配合物，和/或，所述的光敏剂在制备抗肿瘤药物中的应用；优选的，所述抗肿瘤药物包括适用于光动力疗法的药物。
[0023]进一步的，所述的应用，所述抗肿瘤药物适用的肿瘤细胞包括人宫颈癌细胞株HeLa、人非小细胞肺癌细胞株A549、人非小细胞肺癌细胞株A549R和人乳腺癌细胞株MCF
‑
7。
[0024]进一步的，所述的应用，所述金属铱(Ⅲ)配合物定位于肿瘤细胞的线粒体和/或溶酶体；优选的，式(1)所示的结构式定位于线粒体，式(2)所示的结构式定位于溶酶体。
[0025]所述金属铱(Ⅲ)配合物作为光敏剂药物具有pH相应的磷光发光性质。该光敏剂药物具有较低的体外细胞暗毒性和较高的光毒性。
[0026]被细胞摄取后，该光敏剂药物能够定位于线粒体和溶酶体中，经光照后能有效得诱导胞内活性氧物种(ROS)水平上调和线粒体膜电位下降，上调的ROS水平可以对生物大分子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种金属铱(Ⅲ)配合物，其特征在于，所述金属铱(Ⅲ)配合物包括[Ir(ppy)2(L)]
+
或[Ir(thpy)2(L)]
+
结构，其中，所述[Ir(ppy)2(L)]
+
的结构式如式(1)所示，所述[Ir(thpy)2(L)]
+
的结构式如式(2)所示：2.根据权利要求1所述的金属铱(Ⅲ)配合物，其特征在于，所述金属铱(Ⅲ)配合物的化学式为[Ir(ppy)2(L)]PF6或[Ir(thpy)2(L)]PF6。3.一种如权利要求1或2所述的金属铱(Ⅲ)配合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤一、将4
‑
二苯氨基苯甲醛和N
‑
溴代琥珀酰亚胺按摩尔比为1：(2
‑
3)的比例混合，室温搅拌反应20
‑
30h，分离获得产物A；步骤二、将所述产物A和4
‑
吡啶硼酸以摩尔比为1:(3
‑
3.5)的比例混合，加入钯催化剂、碳酸钾和1,4
‑
二氧六环，于100
‑
115℃下反应15
‑
25h，提纯获得产物B；步骤三、将所述产物B和1,10
‑
邻菲罗啉
‑
5,6
‑
二酮、醋酸铵以摩尔比为1:(1
‑
2):(25
‑
35)的比例溶于冰醋酸中，加热至110
‑
130℃回流3
‑
5h，调pH至5.5
‑
6.5，提纯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王世禄，
申请(专利权)人：山东普力强生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：