一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于其的索尼吉布的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成及化学催化技术领域，公开了一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与其在室温条件下高效催化C

【技术实现步骤摘要】
一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于其的索尼吉布的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成及化学催化
，特别涉及一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与其在室温条件下高效催化C
‑
N偶联反应的应用，和基于其的索尼吉布的合成方法。

技术介绍

[0002]膦配体和氮杂环卡宾(NHC)配体都是强给电子配体，其钯的配合物能高效催化氧化加成决速步的反应，但是它们在空间立体结构上却有很大差异。1991年，Arduengo首次成功分离出氮杂环自由卡宾；1997年，Tolman等对膦配体空间立体结构进行深入研究，并认为膦配体的空间立体结构呈圆锥形形状，P上大位阻取代基团远离金属活性中心，不能很好地将金属中心包裹起来，缺乏稳定性。而氮杂环卡宾配体恰恰相反，N
‑
芳环上的取代基呈下垂状态，与金属中心距离更近，使催化剂变得更稳定，不易生成钯黑，因此能在空气下，甚至在含水体系中进行高效催化。在随后的二十多年里，氮杂环卡宾金属配合物研究得到了迅速发展，已成为金属有机催化领域的研究热点，尤其是氮杂环卡宾钯配合物催化的C
‑
C、C
‑
O、C
‑
N偶联反应等收获颇丰。
[0003]过渡金属催化C
‑
N键形成反应对含氮分子的合成影响深远，特别是钯催化芳基卤代物的胺化反应，在工业生产和学术研究中已成为一种非常有价值的工具，被广泛应用于医药、农药、功能材料等功能性化合物的合成与修饰。如下式所示，抗慢性髓细胞性白血病药物Imatinib(伊马替尼)和Nilotinib(尼洛替尼)、抗急性髓细胞性白血病药物Enasidenib(恩西地平)、抗基底细胞癌药物Sonidegib(索尼地吉)、抗帕金森病药Piribedil(吡贝地尔)以及抗炎药Mornifiumate(吗尼氟酯)等。
[0004][0005]迄今为止，二芳胺合成的主要途径是通过钯催化芳基卤代物与芳基胺进行C
‑
N偶联反应来实现。目前该类反应主要有两大挑战，一个是底物适用类型上的挑战，另一个是反应条件上的挑战。怎样才能使这类反应变得更为温和、更加绿色、底物适用范围更广，是其高效配体及催化剂开发的核心问题。
[0006]由于芳杂环氯代物是惰性较大的化合物，在室温条件下，过渡金属很难插入C
‑
Cl键进行底物活化，因此，目前绝大部分芳杂环氯代物的C
‑
N偶联是在高温下完成的[(a)Chem.Commun.2011,47,12358.(b)Chem.Sci.2013,4,916.(c)Angew.Chem.2017,129,10705.(d)J.Am.Chem.Soc.2018,140,4721.(e)J.Org.Chem.2018,83,9144.]，虽然也有在室温下反应的文献报道[(a)J.Am.Chem.Soc.2006,128,4101.(b)Angew.Chem.2014,126,6600.]，但是其催化效率较低。因此，寻找新的催化体系与催化剂，在室温下进行高效的C
‑
N偶联反应，依然是一大热点和难点。
[0007]索尼吉布，英文名Sonidegib，是由诺华(Novartis)公司开发并分别于2015年7月24日、2015年8月14日获得美国FDA和EMA批准上市的一种SMO受体拮抗剂，它通过抑制Hedgehog途径，从而阻止或减少癌变的发展。索尼吉布用于治疗无法手术和放疗的局部晚期基底细胞癌患者，或者经手术或放疗后复发的患者。该药是目前仅有的两个治疗基底细胞癌的上市药物之一。索尼吉布化学名称为N
‑
[6
‑
[(2R,6S)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
吗啉基]‑3‑
吡啶基]‑2‑
甲基
‑4’‑
(三氟甲氧基)
‑
[1,1
’‑
联苯]‑3‑
甲酰胺，CAS号为956697
‑
53
‑
3，结构式如下：
[0008][0009]目前，索尼吉布的合成路线主要有以下几种：
[0010]文献(ACS Med.Chem.Lett.2010,1,130
‑
134)和专利文献WO2011009852报道了以2
‑
氯
‑5‑
硝基吡啶为起始原料，通过取代、钯碳加氢还原、缩合酰化、Suzuki偶联等四步反应获得索尼吉布，总收率为42.8％。
[0011]专利文献WO2017163258报道了与上述路线一类似的方法，不同之处在于，其先进行Suzuki偶联制得联苯中间体，然后再进行缩合酰化反应制得目标产物索尼吉布，总收率为63.1％。
[0012]专利文献CN105330658A报道了一种新的路线，通过工业原料L
‑
乳酸酯分子间缩合反应制得cis
‑
2R,2
’
S
‑
双(丙酸酯)醚，该中间体再经过还原反应、磺酰化反应及与N
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
甲基
‑4’‑
(三氟甲氧基)
‑
[1,1
’‑
联苯]‑3‑
甲酰胺的环合反应，制得索尼吉布，总收率为15.1％。
[0013]专利文献CN109293649A报道了另一种新的路线，利用2
‑
氨基
‑5‑
硝基吡啶和R
‑
环氧丙烷(或S
‑
环氧丙烷)经环氧开环取代反应、然后经缩合反应制备索尼吉布中间体。该中间体经催化加氢反应还原硝基得到(2S,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(5
‑
氨基吡啶
‑2‑
基)吗啉，2
‑
甲基
‑4’‑
(三氟甲氧基)
‑
[1,1
’‑
联苯]‑3‑
甲酸和酰氯化试剂经酰氯化反应，然后和上述(2S,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(5
‑
氨基吡啶
‑2‑
基)吗啉经酰胺化反应制备索尼吉布，总收率为58.5％。
[0014]以上四种合成路线，不仅合成路线繁多，而且均需要进行钯碳加氢还原，再加上5
‑
氨基
‑2‑
硝基吡啶价格昂贵，对工业化生产带来了一定的限制。所以，设计和开发新的、简洁经济的合成路线，对于索尼吉布的工业化生产具有重要的现实意义。

技术实现思路

[0015]为了克服上述现有技术中卡宾钯配合物反应活性较低，室温条件下无法高效催化反应的缺点与不足，本专利技术的首要本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物，其特征在于该配合物是具有式(A)所示化学结构式的化合物：其中R1、R1’
、R2、R2’
相同或不同的分别为氢、取代或未取代的C6
‑
20的芳基、取代或未取代的C4
‑
20的杂环基、取代或未取代的C1
‑
20的烃氧基、取代或未取代的C1
‑
20的烷基、取代或未取代的C3
‑
20的环烷基、卤素、
‑
Bn、
‑
CF3、
‑
NO2、取代氨基中的至少一种；R3为氢、取代或未取代的C6
‑
20的芳基、取代或未取代的C4
‑
20的杂环基、取代或未取代的C1
‑
20的烷基、取代或未取代的C3
‑
20的环烷基、取代氨基中的任意一种；X为
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、CH3COO
‑
、CF3COO
‑
、
‑
BF4、
‑
PF6、
‑
SbF6、
‑
OTf中的一种。2.一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物，其特征在于该配合物是权利要求1所述式(A)化学结构式的化合物的对映体或消旋体，对映体具有式(B)所示化学结构式，消旋体具有式(C)所示化学结构式：其中R1、R1’
、R2、R2’
相同或不同的分别为氢、取代或未取代的C6
‑
20的芳基、取代或未取代的C4
‑
20的杂环基、取代或未取代的C1
‑
20的烃氧基、取代或未取代的C1
‑
20的烷基、取代或未取代的C3
‑
20的环烷基、卤素、
‑
Bn、
‑
CF3、
‑
NO2、取代氨基中的至少一种；R3为氢、取代或未取代的C6
‑
20的芳基、取代或未取代的C4
‑
20的杂环基、取代或未取代的C1
‑
20的烷基、取代或未取代的C3
‑
20的环烷基、取代氨基中的任意一种；X为
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、CH3COO
‑
、CF3COO
‑
、
‑
BF4、
‑
PF6、
‑
SbF6、
‑
OTf中的一种。3.根据权利要求1或2所述的大位阻氮杂环卡宾钯配合物，其特征在于：取代指基团中的一个或一个以上氢原子被C6
‑
20的芳基、C4
‑
20的杂环基、C1
‑
20的烃氧基、C1
‑
20的烷基、C3
‑
20的环烷基、
‑
CF3、
‑
NO...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱立勤，欧阳嘉盛，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：