能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用，属于生物技术领域。本发明专利技术能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用，能调控巨噬细胞表观遗传的制剂为DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂或下调DNA甲基转移酶表达的基因药物。能降低炎症因子的表达水平，并且提高血细胞计数、缓解肝脾肿大以及减少脾脏细胞中活化巨噬细胞的比值和数目。噬血细胞综合征为原发性噬血细胞综合征或继发性噬血细胞综合征。征或继发性噬血细胞综合征。征或继发性噬血细胞综合征。

【技术实现步骤摘要】
能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用


[0001]本专利技术属于生物
，更具体地，涉及能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用。

技术介绍

[0002]噬血细胞综合征(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是因遗传性或获得性免疫缺陷导致炎症细胞包括淋巴细胞，单核巨噬细胞过度活化增殖，产生大量炎症因子而引发的一组临床综合征。其临床主要表现为持续性发热、肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、脾、肝或淋巴结中发生噬血现象。HLH一旦发生，病情凶险，病死率高。目前临床上的治疗手段包括缓解炎症因子风暴的诱导治疗(如采用免疫抑制药物环孢素、化疗药物依托泊甙、激素治疗等)和针对病因的治疗(如积极控制原发病或者骨髓移植)。然而，HLH患者往往病情危重，进展迅速，目前的诱导治疗手段整体缓解率仍然有限，而且药物副作用大。相当部分的病人没有机会获得针对病因治疗的机会，总体预后极差(Blood 135(16)(2020)1332
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1343；Blood 134(21)(2019)1783
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1786)。因此，亟需设计和开发新型的治疗策略以改善HLH治疗效果。
[0003]“炎症因子(来源于病原体或异常的免疫细胞)
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巨噬细胞活化
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炎症通路激活
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炎症因子高表达
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更多的巨噬细胞活化”的恶性正反馈循环是不同原因所致的HLH的共同病理生理特征。针对炎症因子风暴和活化的巨噬细胞之间相互促进、共同推动HLH发生发展的病理生理特点，近年来研究者采用针对炎症因子的单克隆抗体，如已上市的白介素6(IL
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6)、干扰素Υ(IFN
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Υ)的单克隆抗体治疗HLH，并取得了一定的疗效(Blood advances 1(12)(2017)779
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791)。然而，单克隆抗体只能针对特定的炎症因子，作用较为单一，难以有效控制多因子共同协作参与的炎症因子风暴。JAK/STAT通路是多种细胞因子在胞内传导信号的共同通路，介导细胞增殖、分化、迁移、凋亡和免疫调节等多种生物学反应，是HLH状态下主要致病炎症因子如IFN
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Υ、IL
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6等的共同通路(Blood 127(13)(2016)1666
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75)。采用选择性的JAK1/2抑制剂芦可替尼治疗HLH，可以有效地抑制JAK/STAT通路的激活，降低多种炎症因子的表达，在动物水平上比抗体疗效更好(Blood 134(2)(2019)147
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159；Clinical rheumatology 34(4)(2020)101515.)。然而，其临床治疗HLH的效果仍有待考察，而且长期用药有增加罹患淋巴瘤的风险(Blood 132(7)(2018)694
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706.)。此外，HLH患者多为危重病患者，芦可替尼口服给药顺应性不好且价格昂贵，临床应用可能受到一定的限制。
[0004]表观遗传是在DNA序列没有发生改变的前提下，通过DNA甲基化、组蛋白乙酰化、非编码RNA等对基因表达进行的调控，使基因的表达发生了可遗传的变化，并最终导致表型的改变。研究显示，表观遗传调控在巨噬细胞维持组织内稳态，对不同刺激的反应以及先天免疫记忆的形成中发挥重要的作用。巨噬细胞活化时常伴随表观遗传的异常改变，如DNA甲基化改变和组蛋白乙酰化改变等。巨噬细胞活化时其DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase1，DNMT1)表达上调和DNMT3表达下调，进一步引起过氧化物酶体增殖剂
激活受体α(PPAR
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α)转录子区域甲基化程度升高而促进炎症通路的激活和炎症因子的表达(JCI insight 1(19)(2016)e87748.)。这些研究提示，通过调控活化巨噬细胞的表观遗传异常可以有效地调控其炎症通路的激活状态和多种炎症因子的表达，有望为以巨噬细胞持续活化及炎症因子风暴为主要特征的HLH提供新的治疗思路。
[0005]地西他滨(Decitabine,DAC)是一种水溶性的胞嘧啶类似物，磷酸化的DAC参与DNA合成，可以与DNMT结合，抑制DNMT的活性，从而达到DNA去甲基化的作用。作为一种DNMT抑制剂，DAC在临床上目前主要应用于骨髓增生异常综合征及部分髓系白血病的治疗。在败血症模型和肥胖小鼠模型上的相关研究显示，DAC可以通过抑制DNMT1从而控制巨噬细胞的活化状态并减少炎症因子的分泌(JCI insight 1(19)(2016)e87748；Frontiers in immunology 11(2020)1360.)。因此，采用DAC调控活化巨噬细胞的表观遗传异常有望有效地调控其炎症通路的激活状态和多种炎症因子的表达，有效抑制炎症风暴从而提高HLH的治疗效果。
[0006]现有技术中，有个案的病例报道将DAC或者和DAC同样具备去甲基化效应的阿扎胞苷用于急性髓系白血病或者骨髓增生异常综合征合并HLH的控制，并取得了一定的疗效。但是该文献并没有阐明DAC或者阿扎胞苷究竟是通过控制原发病进而控制了HLH还是DAC或者阿扎胞苷本身可以作用于HLH的某个环节来发挥治疗作用(Leuk Lymphoma.2011 Feb；52(2):341
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3；Intern Med.2018 Oct 15；57(20):2995
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2999.)。
[0007]根据以上背景，本专利技术采用DAC调控活化巨噬细胞的表观遗传异常用于HLH的治疗研究。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用，具体为DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂或下调DNA甲基转移酶表达的基因药物，具体涉及一种以活化巨噬细胞的表观遗传异常为靶点，通过抑制活化巨噬细胞的激活并减少后续炎症因子的释放以提高巨噬细胞综合征HLH的治疗效果。解决现有技术中HLH诱导治疗缓解率有限且药物副作用大的技术问题。
[0009]根据本专利技术的目的，提供了能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用。
[0010]优选地，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂为DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂或下调DNA甲基转移酶表达的基因药物。
[0011]优选地，所述DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨或阿扎胞苷；所述组蛋白乙酰化酶抑制剂为恩替诺特；所述下调DNA甲基转移酶表达的基因药物为LncRNA、miRNA、siRNA、反义RNA、RNA适配体或反义DNA。
[0012]优选地，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于降低炎症因子的表达水平；
[0013]优选地，所述炎症因子为IFN
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γ、TNF
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α、IL
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂为DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂或下调DNA甲基转移酶表达的基因药物。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨或阿扎胞苷；所述组蛋白乙酰化酶抑制剂为恩替诺特；所述下调DNA甲基转移酶表达的基因药物为LncRNA、miRNA、siRNA、反义RNA、RNA适配体或反义DNA。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于降低炎症因子的表达水平；优选地，所述炎症因子为IFN
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γ、TNF
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α、IL
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6和IL
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1β。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述能调控巨噬细胞表观遗...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡豫，张波，庞志清，王鸿岚，郭涛，刘惠文，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属协和医院，
类型：发明
国别省市：