关节炎疾病的联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及包含分开或合并的甲氨蝶呤(MTX)和(E)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】关节炎疾病的联合治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月10日提交的欧洲专利申请号19173734.5的优先权，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及包含分开或合并的甲氨蝶呤(MTX)或其前药和苯基吡咯氨基胍衍生物化合物(例如AP1189)或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗关节炎疾病(包括类风湿性关节炎(RA))的方法中。
[0004]背景
[0005]关节炎疾病是暗示一个或多个关节受损或发炎的病况。该病况常表现为疼痛、肿胀、发热、发红和活动受限。存在许多不同形式的关节炎病症，最常见的类型是骨关节炎和类风湿性关节炎。骨关节炎是一种退行性关节疾病，由软骨磨损引起。由于软骨不能被身体适当地替换，它可能会在关节边缘产生新的骨骼来补偿软骨的损失。这反过来会产生疼痛的骨肿胀，因为新骨会拉伸原有骨的敏感内层。这种情况在手指中很常见。类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，主要影响关节，发达国家中0.5
‑
1％的成年人受RA影响。虽然类风湿性关节炎的病因尚不清楚，但据信与遗传和环境因素的组合有关。当前治疗的目标是减轻疼痛和炎症，以改善患有这种病况的患者的生活质量。止痛药、类固醇和非甾体抗炎药(NSAID)经常被用作减轻症状的治疗方法。缓解疾病的抗风湿药(DMARD)(例如羟氯喹，特别是甲氨蝶呤(MTX))可用于减缓疾病的进展。然而，避免副作用的适当剂量对MTX而言可能是一个挑战，并不是所有的患者都对MTX做出适当的反应。
[0006]黑素肾上腺皮质激素系统是一组神经肽能(neuropeptidergic)和免疫内分泌信号通路，其在大量生理功能(包括黑素生成、应激反应、炎症、免疫调节和肾上腺皮质类固醇生成)的稳态控制中起着不可或缺的作用。它由多种成分组成，包括五种G蛋白偶联的黑素肾上腺皮质激素受体：黑素肾上腺皮质激素受体1(MC1R)至MC5R；肽配体：α、β、γ
‑
促黑素细胞激素(α、β、γ
‑
MSH)、脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)；和内源性拮抗剂。黑素肾上腺皮质激素系统的生物学功能由这五种黑素肾上腺皮质激素受体(MCR)介导，它们具有不同的组织分布，传递不同的信号并在不同的器官系统中发挥不同的生物活性。促肾上腺皮质激素(ACTH)是所有黑素肾上腺皮质激素受体1至5(MC1
‑
5R)的内源性肽激素和激动剂，其中MC2R与ACTH特异性结合；类固醇生成仅由ACTH触发，并通过肾上腺皮质中的MC2R介导。α
‑
促黑素细胞激素(αMSH)是一种小的内源性肽激素，在结构上与ACTH相关，可以与除MC2R以外的所有MCR结合。MC1R由皮肤中的黑素细胞大量表达，是黑素生成的关键控制点，并决定头发的颜色。
[0007]外周MC1和MC3可以被药理学激活以诱导抗炎。内源性激动剂α
‑
黑素细胞刺激素(aMSH)与其他保护性介质一样，由免疫细胞释放以抵消促炎信号，从而防止过度的组织损伤。然后，靶向受体MC1和MC3的疗法将通过模仿身体自身的保护资源来发挥作用，并且可能具有较轻的副作用负担的特征。
[0008]当前对关节炎病症的治疗(例如用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎)通常涉及副作用的风险，并且在单独施用时也可能不是完全有效，并且患有关节炎病症的受试者需要新的和有效的治疗方案。
[0009]WO 2007/141343中公开了对黑素肾上腺皮质激素受体具有活性的苯基吡咯氨基胍衍生物。这种化合物的一个实例是抗炎化合物AP1189((E)
‑
N
‑
反式
‑
{3
‑
[1
‑
(2
‑
硝基苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基]‑
烯丙叉(allylidene)}
‑
氨基胍乙酸盐)，其首先被显示与MC1R结合(WO 2007/141343)，随后被鉴定为受体MC1R和MC3R的偏向双重激动剂，它不引起经典的cAMP生成(因此没有MC1R诱导的黑素生成)，而是似乎诱导旁路途径，包括ERK1/2
‑
磷酸化和Ca
2+
动员(Montero
‑
Melendez et al.2015)。
[0010]概述
[0011]本专利技术人已经发现苯基吡咯氨基胍衍生物AP1189((E)
‑
N
‑
反式
‑
{3
‑
[1
‑
(2
‑
硝基苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基]‑
烯丙叉}
‑
氨基胍乙酸盐)，当与目前的标准护理甲氨蝶呤(MTX)联合使用时，与任一化合物单独施用时相比，均表现出显著更好的抗关节炎作用。通过提供如本文所公开的新的抗关节炎联合治疗，本专利技术人提供了对当前抗关节炎治疗的治疗有效替代方案，以及提供了潜在降低MTX毒性并为对MTX具有低响应速率的患者(例如MTX无响应者)提供新的治疗管理的有吸引力的方式。
[0012]本公开的一方面提供了一种组合物，其包含分开或合并的甲氨蝶呤(MTX)或其前药和式(I)或(Ia)的化合物：
[0013][0014]包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；
[0015]其中
[0016]n为1、2或3；
[0017]每个R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1‑6‑
烷基、任选取代的C3‑6‑
环烷基、任选取代的C2‑6‑
烯基、任选取代的C4‑6‑
二烯基(alkadienyl)、任选取代的C2‑6‑
炔基、羟基、任选取代的C1‑6‑
烷氧基、任选取代的C2‑6‑
烯氧基、羧基、任选取代的C1‑6‑
烷氧基羰基、任选取代的C1‑6‑
烷基羰基、甲酰基、C1‑6‑
烷基磺酰基氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基氨基、芳基磺酰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的杂芳基氨基、杂芳基磺酰基氨基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基氨基、杂环基磺酰基氨基、氨基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基)氨基、氨基甲酰基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基)氨基羰基、氨基
‑
C1‑6‑
烷基
‑
氨基羰基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基氨基
‑
C1‑6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包含分开存在或合并存在的甲氨蝶呤(MTX)或其前药以及式(I)或(Ia)的化合物：式(I)或(Ia)的化合物包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；其中n是1、2或3；每个R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1‑6‑
烷基、任选取代的C3‑6‑
环烷基、任选取代的C2‑6‑
烯基、任选取代的C4‑6‑
二烯基、任选取代的C2‑6‑
炔基、羟基、任选取代的C1‑6‑
烷氧基、任选取代的C2‑6‑
烯氧基、羧基、任选取代的C1‑6‑
烷氧基羰基、任选取代的C1‑6‑
烷基羰基、甲酰基、C1‑6‑
烷基磺酰基氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基氨基、芳基磺酰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的杂芳基氨基、杂芳基磺酰基氨基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基氨基、杂环基磺酰基氨
基、氨基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基)氨基、氨基甲酰基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基)氨基羰基、氨基
‑
C1‑6‑
烷基
‑
氨基羰基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基氨基
‑
C1‑6‑
烷基
‑
氨基羰基、C1‑6‑
烷基羰基氨基、氨基
‑
C1‑6‑
烷基
‑
羰基氨基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基)氨基
‑
C1‑6‑
烷基
‑
羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1‑6‑
烷酰基氧基、C1‑6‑
烷基磺酰基、C1‑6‑
烷基亚磺酰基、C1‑6‑
烷基磺酰基
‑
氧基、氨基磺酰基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基)氨基磺酰基、硝基、任选取代的C1‑6‑
烷硫基和卤素，其中任何氮结合的C1‑6‑
烷基任选地被羟基、C1‑6‑
烷氧基、C2‑6‑
烯氧基、氨基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基)氨基、羧基、C1‑6‑
烷基羰基氨基、卤素、C1‑6‑
烷硫基、C1‑6‑
烷基
‑
磺酰基
‑
氨基或胍取代；每个R6和R7独立地选自氢、任选取代的C1‑6‑
烷基、任选取代的C2‑6‑
烯基、任选取代的C4‑6‑
二烯基、任选取代的C2‑6‑
炔基、任选取代的C1‑6‑
烷氧基羰基、任选取代的C1‑6‑
烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基羰基、氨基羰基、单
‑
和二(C1‑6‑
烷基)氨基羰基、氨基
‑
C1‑6‑
烷基
‑
氨基羰基和单
‑
和二(C1‑6‑
烷基)氨基
‑
C1‑6‑
烷基
‑
氨基羰基；或者R6和R7可以一起形成五元或六元含氮环；或其药学上可接受的衍生物，用于治疗关节炎疾病。2.根据权利要求1所述的组合物，其中n＝1。3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中每个R1、R2和R3独立地选自
‑
H、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
CCl3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
t
Bu、
‑
CN、
‑
SO3‑
C1‑6烷基、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
CO2H、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
CHO、吗啉、吡咯烷、吡咯或卤素。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R1和/或R2是吸电子基团。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R1选自CF3、CCl3、F、Cl、CN和NO2。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R2和/或R3是氢。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中每个R4和R5独立地选自
‑
H、C1‑6烷基、卤素、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)和
‑
C(＝O)C1‑6烷基。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中每个R6和R7独立地选自氢、甲基、乙基和丙基。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R6和R7是氢。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7是氢，并且其中R1是CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN。11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7是氢，并且其中R1是CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，并且其中n＝1。12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R3位于4
‑
位。13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R3选自F、Cl或Br。14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物具有式(II)
包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；或其药学上可接受的衍生物。15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物选自{3
‑
[1
‑
(2
‑
硝基苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基]
‑
烯丙叉}
‑
氨基胍和(E)
‑
N
‑
反式
‑
{3
‑
[1
‑
(2
‑
硝基苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基]
‑
烯丙叉}
‑
氨基胍，或其药学上可接受的衍生物，例如其药学上可接受的盐。16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的衍生物是无机酸或有机酸的药学上可接受的盐。17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述有机酸选自：甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。18.根据权利要求16至17中任一项所述的组合物，其中所述有机酸是乙酸、琥珀酸、酒石酸或丙酸。19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的酸是乙酸。21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物选自{3
‑
[1
‑
(2
‑
硝基苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基]
‑
烯丙叉}
‑
氨基胍乙酸盐和(E)
‑
N
‑
反式
‑
{3
‑
[1
‑
(2
‑
硝基苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基]
‑
烯丙叉}
‑
氨基胍乙酸盐。22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物是(E)
‑
N
‑
反式
‑
{3
‑
[1
‑
(2
‑
硝基苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基]
‑
烯丙叉}
‑
氨基胍乙酸盐(AP1189)。23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述关节炎疾病是自身免疫疾病和/或表现为关节炎症的炎性疾病。24.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述关节炎疾病选自炎性关节炎、退行性关节炎、代谢性关节炎、反应性关节炎和感染性关节炎。25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述炎性关节炎选自类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述退行性关节炎是骨关节炎。27.根据权利要求24所述的组合物，其中所述代谢性关节炎是痛风性关节炎。28.根据权利要求24所述的组合物，其中所述反应性和/或感染性关节炎是与丙型肝炎、衣原体、淋病、沙门氏菌或志贺氏菌中的一种或多种的感染相关的关节炎。29.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述关节炎疾病是未分化多关节炎(UP)。30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述关节炎疾病是类风湿性关节炎(RA)。31.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述关节炎疾病是重度活动性类风湿性关节炎(RA)，例如新诊断的重度活动性RA。32.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述关节炎疾病是DAS28评分高于5.1和/或CDAI>22的类风湿性关节炎。33.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述关节炎疾病是DAS28评分为5.1或更高(高疾病活动度)，例如DAS28评分为3.2至≤5.1之间(中等活动度)，例如DAS28评分为2.6至<3.2之间(低疾病活动度)的类风湿性关节炎。34.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述关节炎疾病是CDAI评分为22或更高(高疾病活动度)，例如CDAI评分为10至≤22之间(中等疾病活动度)，例如CDAI评分为2.8至<10之间(低疾病活动度)的类风湿性关节炎。35.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述类风湿性关节炎是幼年型类风湿性关节炎(JRA)。36.根据权利要求32所述的组合物，其中所述JRA选自少关节型JRA、全身发病型...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：西奈克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：