HOLDEMANELLASP.细菌及其用途制造技术

本发明专利技术涉及Holdemanella biformis,CECT 9752菌株、其细胞成分、代谢物和分泌分子、以及包含上述产物的组合物，除了所述菌株的用途外，还涉及Holdemanella属和H.biformis种用于预防能量稳态和葡萄糖代谢的改变，尤其包括葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病。病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HOLDEMANELLA SP.细菌及其用途


[0001]本专利技术涉及Holdemanella属、Holdemanella biformis属和H.biformis CECT 9752菌株、其细胞成分、代谢物和分泌分子、以及包含上述产物的组合物、以及所述菌株用于预防和/或治疗能量稳态和葡萄糖代谢改变的用途。本专利技术属于药物组合物或制剂的治疗活性领域，也属于食品领域。

技术介绍

[0002]由于其高患病率和与能量稳态改变相关的合并症，肥胖目前是全球健康面临的重大挑战。这些合并症包括，例如，血脂异常、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、肝脂肪变性或脂肪肝、高血压、视网膜病变和饮食行为的改变。这些病理，尤其是那些涉及葡萄糖代谢改变的病理，如糖尿病，也可能发生在非肥胖受试者中，尽管体重增加是一个重要的风险因素。
[0003]肥胖的特点是体重和体重增加，主要是由于摄入和能量消耗之间的不平衡引起的。
[0004]神经内分泌系统通过肠道激素调节能量平衡，这是控制不同器官和组织摄入和代谢的关键。在肠道激素中，主要存在于肠道远端区域的L细胞分泌的胰高血糖素样肽1(GLP
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1)和肽YY(PYY)脱颖而出。这些激素不仅对远端器官(肝脏、脂肪组织)有直接作用以控制能量代谢，而且它们还通过经肠
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脑轴的神经和内分泌途径在代谢和饮食习惯的中央控制中充当中介。GLP
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1是一种肽，可在下丘脑水平抑制食欲并诱导饱腹感，通过诱导胰腺中的胰岛素分泌来调节葡萄糖代谢，减少胰高血糖素合成并减少胃排空。此外，GLP
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1有助于减轻体重、肝脂肪变性以及患糖尿病和心血管疾病的风险。PYY比GLP
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1更稳定；同样，它主要通过减少胃排空来引起饱腹感和调节葡萄糖代谢，从而有助于减少摄入量和体重。它还通过激活阿黑皮素原(POMC)和抑制中枢神经系统中的神经肽Y(NPY)来减少过度的食物消耗。
[0005]肝脏是整合内分泌、神经和营养信号的重要器官，目的是根据能量需求储存或调动营养。这种综合作用使肝脏成为维持生理浓度的能量稳态和血糖的重要器官。其代谢活性受胰岛素和其他代谢激素的密切控制。在葡萄糖存在的情况下，胰岛素刺激糖酵解和脂肪生成，但抑制糖异生；相反，在长期禁食期间，肝脏糖异生是内源性葡萄糖产生的主要来源。肝脏不仅使用葡萄糖作为主要的代谢燃料，还使用脂肪酸。肝细胞从血液中获取脂肪酸，这些脂肪酸从脂肪组织中释放出来或从胃肠道中的食物中吸收。脂肪酸通过肉碱棕榈酰转移酶1(CPT
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1)转移到线粒体中，以便通过酸的β氧化进行代谢，从而产生乙酰辅酶A。线粒体β
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氧化不仅为肝细胞提供能量，还产生酮体(β
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羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮)，这些酮体输出到循环系统，为肝外组织提供能量。肠道和肝脏通过门静脉连接，可以运输肠道微生物群的营养物质、激素和代谢物。肝脏代谢的调节也可由肠道通过中枢神经系统(CNS)间接调节。为响应食物摄入，信号通过迷走神经传入传递到大脑中的孤束核(NTS)。
[0006]基于低热量饮食和增加体力活动的预防和治疗策略是控制肥胖及其代谢并发症的首选；然而，它们的长期效力往往有限。为此，需要支持改变生活方式的替代方案，从而提
高其有效性。此外，药理学策略，包括那些基于GPL
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1受体激动剂的策略，部分原因是它们在用于治疗慢性疾病时会持续消耗。此外，其有效性是有限的，因为它们基于单一的治疗目标，而没有解决导致肥胖及其并发症的机制的复杂性。
[0007]在人类观察性研究中，肥胖及其合并症(2型糖尿病、血脂异常、心血管疾病、脂肪肝、代谢综合征等)与肠道微生物群的组成和功能的变化有关，这表明肠道微生物群可能在这些疾病中发挥重要作用。通过将疾病或健康个体的微生物群转移到新受试者并观察后者获得了供体的表型，这一假设得到了证实。这些实验证实，部分由于高热量饮食引起的微生物群的所述变化导致肥胖及其代谢并发症的发展。这一证据导致了肠道生态系统干预策略的发展，例如使用益生菌，作为改善肥胖症治疗和预防的替代方法。由于它们在食品中的安全使用历史，最初开发的产品基于属于乳酸杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株。然而，目前已知，在人体肠道中天然存在的更高比例的其他细菌，与瘦肉表型相关，可能是更有效的替代品。与药理学策略不同，使用共生肠道细菌的优势在于能够通过各种作用机制发挥作用，调节控制能量平衡的内分泌和神经通路，并且先验地不会造成不利影响。关于Holdemanella菌属和Holdemanella biformis菌种及其菌株的可能有益特性，之前没有文献证实它们对作为本专利技术主题的改变和病理学的有益作用。
[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术涉及Holdemanella菌属、Holdemanella biformis菌种和H.biformis株CECT 9752及其细胞成分、代谢物、所述细菌分泌的分子，以及包含上述产品的组合物，以及它们用于预防和/或治疗能量稳态和葡萄糖代谢的改变的用途。
[0010]本专利技术的细菌对象以及由其衍生的产品的有益作用之一是它们能够减少炎症的细胞和体液介质，炎症与肥胖和与葡萄糖代谢相关的功能障碍(例如，但不仅限于胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病)。
[0011]如本专利技术人进行的体外试验(本说明书的实施例2)所见，本专利技术范围内的细菌在外周血单核细胞(PBMC)中诱导抗炎反应，因为相对于促炎性IFNγ，它增加了抗炎细胞因子IL
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4的产生，并且就脂多糖LPS诱导的作用而言，它降低经典单核细胞(CD14++CD16
‑
)的水平，脂多糖LPS是肥胖症炎症的诱导剂(见表1)。上述抗炎作用可以比其他肠道细菌更大程度地改善由肥胖的促炎状态引起的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良(参见实施例2)。
[0012]本专利技术的一个基本方面是Holdemanella菌属，特别是H.biformis菌属，特别是CECT 9752菌株调节肠内分泌系统的能力，从而有助于改善葡萄糖代谢和食欲调节，这从长远来看可以减少体重和体脂。在体内试验中获得的最重要的结果中(见实施例3)，值得强调包括在本专利技术范围内的菌株的能力：(i)使血浆中肽YY(PYY)和肠促胰岛素GLP
‑
1的水平标准化(见图2a、2b)；(ii)降低由高热量饮食引起的基础高血糖(见图1a)和(iii)在口服葡萄糖超负荷试验中改善葡萄糖耐量(见图1b)，在喂食含有高能量含量的饱和脂肪(45％)和糖(20％)的饮食时出现肥胖和糖尿病前期状态的小鼠中。此外，根据在该器官中进行的基因表达分析推断，该细菌恢复了胰岛素信号级联并改善了肝脏中的葡萄糖摄取(见图3和图4)。
[0013]这些细菌对维持或恢复能量稳态，特别是葡萄糖稳态的有益作用将适用于患有高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病、妊娠糖尿病、1糖尿病、胰腺功能障碍、超重、肥胖、荷尔蒙改变、甲状腺炎、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.保藏号为CECT 9752的Holdemanella biformis菌株。2.来源于根据权利要求1所述的菌株的菌株。3.根据权利要求1或2所述的菌株，其中所述菌株是基因修饰的突变体。4.根据权利要求1至3中任一项所述的菌株，其中所述菌株为活细胞形式或非活细胞形式。5.从权利要求1至4中任一项所述的菌株获得的细胞组分、代谢物、分泌分子或其任意组合。6.组合物，包含根据权利要求1至4中任一项所述的菌株或根据权利要求5所述的细胞组分、代谢物、分泌分子或其任意组合。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物另外包含至少一种生物活性成分。8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述组合物另外包含与根据权利要求1至4中任一项所述的菌株不同的至少一种微生物。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述微生物是人类细菌或乳酸菌。10.根据权利要求6至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物另外包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。12.根据权利要求10或11所述的组合物，其中所述组合物以适于口服、舌下、鼻、支气管、淋巴、直肠、透皮、吸入或肠胃外给药的形式存在。13.根据权利要求6至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物是营养组合物。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述营养组合物是食物、补充剂、营养品、益生菌或共生物质。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述食物选自乳制品、植物产品、肉制品、零食、巧克力、饮料或婴儿食品。16.根据权利要求6至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有每克或毫升最终组合物103至10
14
个菌落形成单位(cfu)的菌株浓度。17.根据权利要求1至4中任一项所述的菌株、根据权利要求5所述的细胞成分、代谢物、分泌分子或其任意组合、或根据权利要求6至16中任一项所述的组合物作为药物的用途。18.Holdemanella属细菌或源自其的细菌、源自Holdemanella属细菌的细胞组分、代谢物、分泌分子或其任意组合、或包含Holdemanella属细菌的组合物在用于预防和/或治疗选自葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病、妊娠糖尿病、1型糖尿病、胰腺功能障碍、超重、肥胖、激素改变、甲状腺炎、肝功能障碍、肝脂肪变性、血脂异常、高甘油三酯血症、心血管疾病和视网膜病变的与葡萄糖代谢改变相关的疾病中的用途。19.根据权利要求18所述的Holdemanella属细菌或源自其的细菌、源自Holdemanella属细菌的细胞组分、代谢物、分泌分子或其任意组合、或包含Holdemanella属细菌的组合物作为佐剂的用途。20.用于制备食物的Holdemanella属细菌或源自其的细菌、源自Holdemanella属细菌的细胞组分、代谢物、分泌分子或其任意组合、或包含Holdemanella属细菌的组合物。21.根据权利要求18至20中任一项所述的Holdemanella属细菌或源自其的细菌、源自Holdemanella属细菌的细胞组分、代谢物、分泌分子或其任意组合、或包含Holdemanella属
细菌的组合物的用途，其中所述细菌是H.biformis种，特别是保藏号为CECT 9752的H.biformis菌株。22.根据权利要求18至21中任一项所述的Holdemanella属细菌或源自其的细菌、源自Holdemanella属细菌的细胞组分、代谢物、分泌分子或其任意组合、或包含Holdemanella属细菌的组合物的用途，...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：西班牙高等科研理事会，
类型：发明
国别省市：