一种N-苄氧羰基-3-碘-L-丙氨酸甲酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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苄氧羰基
‑3‑
碘
‑
L
‑
丙氨酸甲酯的合成方法


[0001]本专利技术涉及到N
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苄氧羰基
‑3‑
碘
‑
L
‑
丙氨酸甲酯（CAS: 56877
‑
38
‑
4）的合成方法。

技术介绍

[0002]氨基酸是构成生命蛋白质最基本的物质，氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸。随着多肽类药物研发的需要，天然氨基酸已经无法满足研究和应用的需求,而非天然氨基酸可以根据人类的需求进行设计。具有光学活性的非天然氨基酸是一些新的生物活性多肽的手性合成单元,研究其合成也是探索蛋白质结构和功能及功能性多肽的一种有效工具,具有极其重要的学术研究以及应用价值。
[0003]非天然氨基酸的来源一般都是通过化学合成的方法得到消旋的氨基酸前体，再通过拆分得到。化学合成方法包括：Strecker合成法，Gabriel合成法，丙二酸酯合成法，Knoop
‑
oesterlin合成法，海因中间体开环法等。用化学方法得到的一般是消旋体，必须要进行拆分才能得到光学纯的氨基酸。拆分方法包括结晶法，化学拆分法，萃取拆分法，生物酶拆分法，膜分离拆分法，色谱拆分法，毛细管电泳拆分法等。虽然通过拆分可以得到手性氨基酸，但是操作复杂，产率受限。近年来，不对称合成技术已成为有机合成化学的一个重要组成部分。通过不对称合成得到的手性氨基酸种类越来越多，大大丰富了有机合成方法学的研究内容。但是不对称合成往往需要高选择性的催化剂，催化剂的活性、稳定性、可操控性、价格等等都是影响不对称合成技术进一步实现工业化的因素。
[0004]丝氨酸作为一种天然氨基酸，来源丰富，价格低廉。以丝氨酸为原料，通过转化得到末端碘代的保护的氨基酸，可以作为手性氨基酸砌块，通过偶联反应或者SN2反应得到不同结构类型的非天然α
‑
氨基酸，实现这一类非天然氨基酸的选择性合成。

技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的是提供一种N
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苄氧羰基
‑3‑
碘
‑
L
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丙氨酸甲酯合成方法，主要解决N
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苄氧羰基
‑3‑
碘
‑
L
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丙氨酸甲酯合成和放大生产的技术问题。
[0006]本专利技术技术方案为：一种N
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苄氧羰基
‑3‑
碘
‑
L
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丙氨酸甲酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，在二氯甲烷溶液中，N
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苄氧羰基
‑
L
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丝氨酸甲酯和甲基磺酰氯反应，加入三乙胺除去副产物氯化氢，生成化合物1；第二步，在丙酮溶液中，化合物1和碘化钠反应，加热回流反应，得到的粗产品用正庚烷重结晶纯化，生成目标化合物2；合成线路如下：。
[0007]所述第一步，加入和甲基磺酰氯等当量的三乙胺，除去反应中生成的氯化氢；所述第二步，反应时间为2小时；反应结束后，得到的粗产物先加入石油醚/乙酸乙酯（体积配比
5:1）、硅胶，室温搅拌、纯化，产品再用正庚烷重结晶。
[0008]本专利技术的有益效果是：本专利技术所用的原料易得，价格低廉，反应条件温和，中间体和最终产品都无需色谱柱纯化，非常适合N
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苄氧羰基
‑3‑
碘
‑
L
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丙氨酸甲酯在工厂的放大生产。N
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苄氧羰基
‑3‑
碘
‑
L
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丙氨酸甲酯可以用作手性氨基酸砌块，用于合成非天然α
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氨基酸，特别是附加值高的苯丙氨酸系列化合物。
具体实施方式
[0009]步骤1：在10 L四口瓶中加入N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
丝氨酸甲酯（700 g，2.76 mol），甲基磺酰氯（357 g，3.11 mol）和二氯甲烷（4 L），氮气保护冰浴降温至0
‑
5℃，滴加三乙胺（322 g, 3.11 mol）。滴加结束，0
‑
10℃搅拌2小时。加水（3 L）淬灭，静置分层，有机相用1 N HCl（3 L）洗涤，有机相减压浓缩,得到浅黄色油状物，化合物1（905 g，2.73 mol，99%）。LC
‑
MS (ESI): m/z 332.09 [M+H]+ 。
[0010]步骤2：在10 L四口瓶中加入化合物1（905 g，2.73 mol），丙酮（5 L）和碘化钠（1.2 kg, 8.00 mol），加热回流2小时。反应液降至室温，抽滤，滤饼用丙酮（1 L）淋洗，滤液减压浓缩，然后加入乙酸乙酯（6 L）溶解，分别用饱和亚硫酸钠水溶液（2 L X 3），饱和食盐水（3 L）洗涤，有机相减压浓缩，得到粗产物990 g。加入石油醚/乙酸乙酯溶液（体积配比5:1，15 L）和硅胶（1 kg）室温搅拌1小时，抽滤，滤液减压浓缩后，得到的粗产品加入正庚烷（6 L），在60℃搅拌至溶清，室温搅拌过夜，抽滤、正庚烷淋洗（500 mL），滤饼烘干得白色固体，目标化合物2（842 g，2.32 mol，85%）。1H NMR (400 MHz, CD3Cl) 7.36
‑
7.29 （m, 5H），5.62
‑
5.51（m, 1H），5.11
‑
5.05（m, 2H），4.59
‑
4.52（m, 1H），3.80（s, 3H），3.59
‑
3.53（m, 2H）；LC
‑
MS (ESI): m/z 385.99 [M+Na]+
。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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苄氧羰基
‑3‑
碘
‑
L
‑
丙氨酸甲酯的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，在二氯甲烷溶液中，N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
丝氨酸甲酯和甲基磺酰氯反应，加入三乙胺除去副产物氯化氢，生成化合物1；第二步，在丙酮溶液中，化合物1和碘化钠反应，加热回流反应，得到的粗产品用正庚烷重结晶纯化，生成目标化合物2；合成线路如下：。2.根据权利要求1所述的一种N
‑
苄氧羰基
‑3‑
碘
‑
L
‑
丙氨酸甲酯的合成方法， 其特征是：所述第一步，加入和甲基磺酰氯等当量...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，马敬祥，
申请(专利权)人：上海吉奉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：