一种氟代苯胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及化学合成领域，具体涉及氟代苯胺的制备方法，其包括如下步骤：S1、氟代苯(式Ⅰ)与对甲苯磺酰叠氮进行取代反应，以提供氟代苯基叠氮(式Ⅱ)，S2、将氟代苯基叠氮进行还原反应，以制备氟代苯胺(式Ⅲ)。其中，n为0～4的整数，R选自F、Cl、三氟甲基、C1～C8的烷基、非氟取代的芳基；当n为2～4时，R的选择可相同或不同，且F的邻位至少有一个氢未被R取代。本发明专利技术的合成工艺从氟代苯(式Ⅰ)出发，经过两步反应，以较高的收率制备得到氟代苯胺(式Ⅲ)。另外发明专利技术所提供的氟代苯胺的制备方法所制备的氟代苯胺(式Ⅲ)具有无异构、三废少、易纯化、步骤短等优点，具有良好的产业化前景。具有良好的产业化前景。具有良好的产业化前景。

【技术实现步骤摘要】
一种氟代苯胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种氟代苯胺的制备方法。

技术介绍

[0002]普克鲁胺(Proxalutamide)是新一代雄激素受体(AR)拮抗剂，针对转移性去势抵抗性前列腺癌和转移性乳腺癌显示出了较好的治疗效果，目前正在开展三期临床研究。新冠发生后，将治疗领域拓展到新冠，发现对降低新冠重症患者的死亡风险效果显著，目前也在开展三期临床研究。
[0003]2‑
氟
‑3‑
三氟甲基苯胺是重要的合成普克鲁胺的前体化合物，对2
‑
氟
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三氟甲基苯胺的合成方法，见下列合成路线方法一和方法二，可以是以邻氟三氟甲苯或邻氯三氟甲苯为原料，经硝化还原或硝化氟化还原得到。见下列合成路线方法三，也可以是以邻氟苯甲酸为原料，经硝化，再与四氟化羧基转为三氟甲基，最后经还原得到。
[0004]方法一：
[0005][0006]但上面提到的方法一、方法二和方法三都需要经过安全风险较高的硝化工艺，且硝化反应时卤素对位硝化的异构体较多，甚至在大多数条件下以对位硝化产物为主及以上三条路线分别会产生异构不但使期待得到的产物的产率大幅下降，并且异构体与目标产物结构类似，性质相近，不容易分离去除，导致目标产物含量不高，给产物的提纯造成麻烦。而将羧基转为三氟甲基需要用到毒性较大的四氟化硫。
[0007]因此本领域急需一种能够用简单的工艺路线合成2
‑
氟
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三氟甲基苯胺的方法，r/>不但能够减少异构体生成，降低副反应发生，而且降低产物提纯难度，获得高纯度的目标产物。

技术实现思路

[0008]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种氟代苯胺的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
[0009]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种氟代苯胺的制备方法，包括：
[0010]S1、氟代苯(式Ⅰ)与对甲苯磺酰叠氮进行取代反应，以提供氟代苯基叠氮(式Ⅱ)；
[0011]S2、将氟代苯基叠氮进行还原反应，以制备氟代苯胺(式Ⅲ)。
[0012]S1步骤和S2步骤的化学反应过程如下：
[0013][0014]其中，n为0～4的整数，R选自F、Cl、三氟甲基、C1～C8的烷基、非氟取代的芳基；当n为2～4时，R的选择可相同或不同，且F的邻位至少有一个氢未被R取代。
[0015]在本专利技术一些实施方式中，所述制备方法包括如下技术特征中的一项或多项：
[0016]A：步骤S1中，氟代苯(式Ⅰ)与强碱性锂反应后，与对甲苯磺酰叠氮进行取代反应；
[0017]B：步骤S1中，取代反应经过后处理工艺得到氟代苯基叠氮(式Ⅱ)粗品；
[0018]C：步骤S1中，取代反应在有机溶剂条件下进行；
[0019]D：步骤S1中，氟代苯(式Ⅰ)与对甲苯磺酰叠氮的摩尔比为1：1～3，优选为1： 1～1.2；
[0020]E：步骤S1中，取代反应的反应温度为
‑
90～
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40℃，优选的反应温度为
‑
80～
‑
60℃；
[0021]F：步骤S2中，还原反应为氢化还原反应，在还原剂和催化剂存在的条件下进行；
[0022]G：步骤S2中，还原反应在有机溶剂条件下进行；
[0023]H：步骤S2中，还原反应的温度为10～80℃；
[0024]I：步骤S2中，还原反应在常压或加压条件下进行，加压条件时压力为1～15bar，优选为3～5bar；
[0025]J：步骤S2中，还原反应经后处理工艺得到氟代苯胺(式Ⅲ)。
[0026]在本专利技术一些实施方式中，所述A中，包括如下技术特征中的一项或多项：
[0027]A1：强碱性锂选自丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或多种的组合；
[0028]A2：氟代苯(式Ⅰ)与强碱性锂的摩尔比为1：1～3，优选为1：1～1.2；
[0029]A3：氟代苯(式Ⅰ)选自邻氟三氟甲苯、间氟三氟甲苯、对氟三氟甲苯、邻氟甲基苯、或邻氟乙基苯。
[0030]在本专利技术一些实施方式中，所述A3中，氟代苯(式Ⅰ)为邻氟三氟甲苯；
[0031]化学反应过程如下式：
[0032][0033]在本专利技术一些实施方式中，包括如下技术特征中的一项或多项：
[0034]A31：强碱性锂选自丁基锂和/或叔丁基锂；
[0035]A32：邻氟三氟甲苯与强碱性锂的摩尔比为1：1～3，优选为1：1～1.2；
[0036]A33：邻氟三氟甲苯与甲苯磺酰叠氮的摩尔比为1：1～3，优选为1：1～1.2。
[0037]在本专利技术一些实施方式中，所述B中，后处理工艺包括：淬灭反应、有机溶剂萃取、有机相浓缩得到氟代苯基叠氮(式Ⅱ)粗产品，直接进行后续反应。
[0038]在本专利技术一些实施方式中，所述C中，有机溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂或芳香烃类溶剂中的一种或多种的组合，优选的，有机溶剂为四氢呋喃和/或甲苯。
[0039]在本专利技术一些实施方式中，所述F中，还包括如下技术特征中的一项：
[0040]F1：氟代苯基叠氮(式Ⅱ)与还原剂的摩尔比为1：1～5，优选为1：1～3，优选为 1：1～2，更加优选为1：1～1.3；
[0041]F2：催化剂与氟代苯基叠氮(式Ⅱ)的摩尔比为0.001～0.1：1，优选为0.001～0.05： 1，优选为0.001～0.01：1，0.001～0.005：1；
[0042]F3：催化剂选自钯碳类催化剂、钌碳类催化剂、铑碳类催化剂、铂碳类催化剂或镍基催化剂等中的一种或多种的组合；
[0043]F4：还原剂选用氢气和/或水合肼；
[0044]在本专利技术一些实施方式中，步骤S2中，催化剂为雷尼镍和/或钯碳；反应溶剂为甲醇。
[0045]本专利技术一些实施方式中，所述G中，有机溶剂选自酯类溶剂、碳酸酯类溶剂、醇类溶剂、芳香烃或醚类溶剂等中的一种或多种的组合。
[0046]本专利技术一些实施方式中，所述F3中，后处理工艺包括固液分离、有机相浓缩和纯化；其中，纯化通过水蒸汽蒸馏以获得氟代苯胺(式Ⅲ)。
[0047]本专利技术所提供的氟代苯胺的制备方法，从氟代苯(式Ⅰ)出发，经过两步反应，以较高的收率制备得到氟代苯胺(式Ⅲ)。另外专利技术所提供的氟代苯胺的制备方法所制备的氟代苯胺(式Ⅲ)具有无异构、收率高、三废少、易纯化、步骤短等优点，具有良好的产业化前景。
具体实施方式
[0048]为了使本专利技术的专利技术目的，技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本专利技术进行进一步详细说明，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容，容易地了解本申请专利技术的其他优点及功效。
[0049]本专利技术专利技术人经过大量研究，提供了一种新的氟代苯胺的制备方法，且该制备方法具有收率高、步骤少、成本低等特点本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟代苯胺的制备方法，包括如下步骤：S1、氟代苯(式Ⅰ)与对甲苯磺酰叠氮进行取代反应，以提供氟代苯基叠氮(式Ⅱ)；S2、将氟代苯基叠氮进行还原反应，以制备氟代苯胺(式Ⅲ)。S1步骤和S2步骤的化学反应过程如下：其中，n为0～4的整数，R选自F、Cl、三氟甲基、C1～C8的烷基、非氟取代的芳基；当n为2～4时，R的选择可相同或不同，且F的邻位至少有一个氢未被R取代。2.如权利要求1所述的氟代苯胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下技术特征中的一项或多项：A：步骤S1中，氟代苯(式Ⅰ)与强碱性锂反应后，与对甲苯磺酰叠氮进行取代反应；B：步骤S1中，取代反应经过后处理工艺得到氟代苯基叠氮(式Ⅱ)粗品；C：步骤S1中，取代反应在有机溶剂条件下进行；D：步骤S1中，氟代苯(式Ⅰ)与对甲苯磺酰叠氮的摩尔比为1：1～3；E：步骤S1中，取代反应的反应温度为
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90～
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40℃；F：步骤S2中，还原反应为氢化还原反应，在还原剂和催化剂存在的条件下进行；G：步骤S2中，还原反应在有机溶剂条件下进行；H：步骤S2中，还原反应的温度为10～80℃；I：步骤S2中，还原反应在常压或加压条件下进行，加压条件时压力为1～15bar；J：步骤S2中，还原反应经后处理工艺得到氟代苯胺(式Ⅲ)。3.如权利要求2所述的氟代苯胺的制备方法，其特征在于，所述A中，包括如下技术特征中的一项或多项：A1：强碱性锂选自丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或多种；A2：氟代苯(式Ⅰ)与强碱性锂的摩尔比为1：1～3；A3：氟代苯(式Ⅰ...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘辉，杨东，何立，杨建华，
申请(专利权)人：上海万溯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：