一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及肿瘤化疗药物领域，针对克服卡巴他赛治疗胶质瘤时毒性大和靶向效率低的问题，提供一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体，每100mL含0.15～0.75g榄香烯、0.5～2.5mL无水乙醇、0.015～0.07g卡巴他赛、0.25～1g油、0.25～1g聚乙二醇衍生物、1～5g磷脂、0.05～0.2g胆固醇、0.025～0.1g DSPE

【技术实现步骤摘要】
一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤化疗药物
，尤其是涉及一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体及其制备方法。

技术介绍

[0002]脑胶质瘤是人类最具威胁的疾病之一，预后极差、死亡率高。到目前为止，手术是最直接有效的治疗策略，可以显著减轻症状，延长胶质瘤患者的生存。然而，由于胶质瘤的异质性和浸润性特点，手术并不能完全切除，复发风险高。化疗也是必要的，然而，胶质瘤的化疗通常因血脑屏障(BBB)的选择性渗透性和药物对肿瘤组织的靶向性差而受阻。BBB上有一个ATP依赖的外排泵P
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糖蛋白(P
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gp)，它可以主动泵出底物，增加对细胞毒性药物的清除。特别是，抗癌药在穿越BBB后，难以靶向于胶质瘤区域从而吸附于其他正常区域，有可能降低疗效甚至造成神经毒性。因此，设计一种能够穿透BBB、逃逸流出机制和靶向进入胶质瘤的载体至关重要。
[0003]脂质体是由磷脂双层膜形成的球形囊泡，在生物相容性和穿越血脑屏障方面引起了广泛的关注。它们是神经胶质瘤治疗的常见载体。由于缺乏主动靶向和肿瘤靶向能力，限制了其在胶质瘤化疗中的应用。BBB上有多种胰岛素受体、转铁蛋白、内皮生长因子和氨基酸的过表达。受体介导的内吞作用是各种药物通过BBB的主要机制之一。这里，转铁蛋白(Tf)被用作靶向配体修饰脂质体，通过特异性识别Tf受体来增加BBB的穿透效应。虽然通过上述方法可以改善脑药物积累，但穿透BBB后靶向胶质瘤仍具有挑战性。
[0004]为了进一步提高抗癌药物的肿瘤聚集性，将胶质瘤细胞膜蛋白(CMP)包埋到Tf脂质体中，研制了仿生脂质体。近年来，基于癌细胞细胞膜(蛋白)的仿生纳米工程备受关注，并被应用于具有同源靶向和免疫逃逸功能的仿生脂质体的开发。由于脂质体与源癌细胞细胞膜的特异性同型结合，脂质体已经取得了很好的活性靶向性。此外，免疫系统在识别膜伪装脂质体方面存在困难，因为它们被视为具有长循环的源细胞。自2014年第一篇报道以来，基于CMP的仿生纳米工程已广泛应用于免疫治疗、生物成像、治疗学和胶质瘤光治疗学等生物医学领域。然而，用于胶质瘤化疗的主动靶向仿生脂质体很少报道。
[0005]卡巴他赛(CTX)是一种新型的半合成紫衫烷类化合物，分子式为C
45
H
57
NO
14
，分子量为835.94，几乎不溶于水，溶于乙醇。临床前动物研究表明卡巴他赛具有广谱的抗肿瘤活性，包括前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌等，且可以透过BBB。与其它紫杉醇类药物相比，CTX对胶质瘤有明显的抑制作用，但毒性较大。榄香烯(ELE)是疗效较好、副作用小的抗癌天然活性成分，从温莪术中提取分离得到，榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体。研究发现榄香烯可以对多种癌细胞产生抑杀作用，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和远处转移，抑制肿瘤血管生成，提高机体抗肿瘤免疫反应。例如专利CN101921164A名称为(
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)
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β
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榄香烯、(
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)
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β
‑
榄香醛、(
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)
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β
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榄香醇、(
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)
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β
‑
氟化榄香烯及其类似物、中间体和组合物的合成及应用，公开了榄香烯针对癌症，尤其是对脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌均有疗效。ELE是一种脂溶性小分子化合物，可通过BBB，在
临床应用中对恶性胶质瘤起一定的疗效。

技术实现思路

[0006]本专利技术为了克服卡巴他赛用于治疗胶质瘤时毒性较大和靶向效率低的问题，提供一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体，将榄香烯、卡巴他赛、DSPE
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PEG2000
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转铁蛋白、细胞膜蛋白、TPGS等同时包封于脂质体中，使两种药物协同作用于脑胶质瘤细胞，提高药物的BBB透过率及胶质瘤细胞摄取率，靶向疗效得到明显增强；同时，显著减少了卡巴他赛毒副作用和榄香烯的刺激性，显著提高了安全性，有效避免了对正常脑细胞及其他组织器官的副作用。本专利技术还提供所述榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体的制备方法。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体，由以下组分组成：每100mL中，含0.15～0.75g榄香烯ELE、0.5～2.5mL无水乙醇、0.015～0.07g卡巴他赛CTX、0.25～1g油、0.25～1g聚乙二醇衍生物、1～5g磷脂、0.05～0.2g胆固醇、0.025～0.1g DSPE
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PEG2000
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转铁蛋白、0.005～0.025g肿瘤细胞膜蛋白，余量为水。
[0008]限制脑部肿瘤治疗的主要原因有P
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gp泵外排、药物靶向性及中枢神经毒性等，因此如何提高药物、防止P
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gp泵外排、增强肿瘤靶向性及提高安全性是一个很重要的问题，而本专利技术采用转铁蛋白能特异性识别血脑屏障上过表达的转铁蛋白受体；TPGS等聚乙二醇衍生物、转铁蛋白可以竞争性抑制底物结合，抑制P
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gp的ATP酶；细胞膜蛋白能够同源靶向肿瘤细胞，增加药物的细胞摄取率，提高药物的抗肿瘤效果。
[0009]卡巴他赛是一种新型紫杉烷类抗肿瘤药物，结构上与多西他赛类似，是其7,10
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OH被甲醚化的产物。它主要通过诱导有丝分裂增加，使异常有丝分裂阻滞延长、促进微管蛋白组装、抑制微管蛋白解聚、破坏肿瘤细胞分裂，从而抑制肿瘤细胞生长。卡巴他赛对细胞周期途径有着很强抑制作用，通过作用于细胞M期，阻滞肿瘤细胞的有丝分裂，促使其凋亡。由于结构上的甲醚化，使其与紫杉醇和多西他赛相比，与P
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糖蛋白的亲和力更弱，因此对于药物耐受的肿瘤细胞具有更强的抑制作用。但是由于卡巴他赛水溶性差，市售制剂Jevtana加入大量聚山梨酯80和无水乙醇作为共溶剂，导致严重的副作用，包括全身性皮疹/红斑、低血压和支气管痉挛。
[0010]榄香烯(ELE)可以通过血脑屏障的阻碍，这是由于榄香烯是脂溶性小分子(分子量204.3)；通过影响外分泌体介导RNAS进行细胞间信息传递进一步影响细胞的生物学通路；通过下调线粒体的膜电位，诱导肿瘤细胞的凋亡；诱导细胞渗透性的改变，增强药物在细胞内的富集。本专利技术中榄香烯可以为α
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榄香烯、β
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榄香烯、γ
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榄香烯、δ
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榄香烯中的一种或几种。
[0011]榄香烯和卡巴他赛两者联用，并制成双靶向仿生脂质体，可以多靶点、多途径发挥协同作用，从而发挥联合增效和防止耐药作用。同时，由于卡巴他赛毒性大，榄香烯较安全，在保证疗效的情况下，可以大大减少卡巴他赛用量。榄香烯仍有一定的刺激性，因此将榄香烯包封在油中，减少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体，其特征在于，由以下组分组成：每100mL中，含0.15～0.75g榄香烯、0.5～2.5mL无水乙醇、0.015～0.07g卡巴他赛、0.25～1g油、0.25～1g聚乙二醇衍生物、1～5g磷脂、0.05～0.2g胆固醇、0.025～0.1g DSPE
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PEG2000
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转铁蛋白、0.005～0.025g肿瘤细胞膜蛋白，余量为水。2.根据权利要求1所述的一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体，其特征在于，所述油选自中链甘油三酯、大豆油、棕榈油、椰子油、鱼油、氢化油和动物油中的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述的一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、合成磷脂中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇。5.根据权利要求1所述的一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体，其特征在于，所述DSPE
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PEG2000
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转铁蛋白选自DSPE
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PEG2000
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转铁蛋白、DSPE
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PEG3000
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转铁蛋白、DSPE
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【专利技术属性】
技术研发人员：谢恬，曾义英，李杰，曾昭武，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：