T1DM和胰岛炎的治疗中使用的抗CD40抗体制造技术

本披露涉及通过使用抗CD40抗体来治疗T1DM的方法、治疗方案、用途、试剂盒和疗法。试剂盒和疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】T1DM和胰岛炎的治疗中使用的抗CD40抗体


[0001]本披露涉及通过使用抗CD40抗体(例如CFZ533)来治疗T1DM或胰岛炎的方法、治疗方案、用途、试剂盒和疗法。

技术介绍

[0002]补充胰岛素可以挽救生命，并治疗1型糖尿病(T1DM)的症状但不会改变疾病的进展。全世界每年约有132,600名儿童和青少年发展成T1DM(Cho等人2018)，且患病率呈上升趋势，估计每年增长3％。在欧洲，2010年至2050年，患T1DM的儿童人数预计将增加三倍(Imperatore等人，2012)。新发T1DM可以在任何年龄发生，但峰值病发率发生在5至15岁之间。与一般人群相比，预期寿命平均减少了12年(Secrest等人，2010)。长期的微血管和大血管并发症仍然是T1DM患者、他们的家庭和社会的负担(Secrest等人，2010)。
[0003]与成人患者相比，儿科T1DM疾病在第一年的发病和进展明显更具侵略性。与成人相比，新发T1DM的儿科患者在发病时表现出较低的残留β细胞功能，并且残留β细胞功能在第一年更快下降(Greenbaum等人，2012)。在随机对照试验中，患有新发T1DM的儿科患者似乎对免疫调节干预措施(例如利妥昔单抗和塔普利单抗(teplizumab))反应性更强(Woittiez和Roep，2015)。然而，尽管T1DM的治疗标准在技术和临床上取得了进步，但大多数患者特别是儿科患者的治疗(例如血糖)目标仍未满足(米勒等人2015)。保留残留β细胞功能的疗法具有改善血糖控制和避免与T1DM相关的严重短期和长期并发症的潜力，但是尚无令人满意的基于免疫调节干预的T1DM治疗来改变疾病的进展，特别是在儿科患者中。因此，需要开发对T1DM的有效治疗，特别是对于儿科患者的治疗。
[0004]CFZ533是针对人CD40的人单克隆抗体。它属于IgG1同种型亚类并包含Fc沉默突变(N297A)，所述突变消除FcγR结合和相关的效应子功能(像ADCC和CDC)。CFZ533披露于US 8828396和US 9221913中。

技术实现思路

[0005]专利技术人设想具有沉默的ADCC活性的人抗CD40单克隆抗体适用于治疗T1DM和胰岛炎。特别地，认为抗体CFZ533在治疗T1DM和胰岛炎的新方式中特别有用。
[0006]根据本披露的第一方面，提供了一种用于治疗T1DM的具有沉默的ADCC活性的抗CD40抗体，包括向有需要的患者施用治疗有效量的所述抗体，其中所述抗体通过负荷给药然后维持给药来施用，并且所述施用途径是皮下或静脉内、或皮下或静脉内的组合。
[0007]在另一个实施例中，使用经由静脉内注射施用的负荷给药和经由皮下注射施用的维持给药来提供根据本披露的第一方面使用的抗体。
[0008]在一个实施例中，使用经由静脉内注射施用的负荷给药作为第一剂量和经由皮下注射施用的维持给药作为不同于第一剂量的第二剂量提供根据本披露的第一方面使用的抗体。
[0009]在本披露的一个实施例中，使用约3mg至约60mg抗体/千克所述患者的负荷剂量来
施用根据本披露的第一方面使用的抗体。
[0010]在本披露的一个实施例中，使用约10mg至约30mg抗体/千克所述患者的负荷剂量来施用根据本披露的第一方面使用的抗体。
[0011]在另一个实施例中，将根据本披露的第一方面使用的抗体施用给儿科患者。
[0012]在另外的实施例中，根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体在第1天使用30mg/kg的负荷剂量静脉内施用并从第8天开始，每周一次使用作为100mg至350mg之间的固定剂量的维持剂量皮下施用。
[0013]在另外的实施例中，使用维持剂量施用根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体，所述维持剂量是从第8天开始每周一次按体重皮下施用如下剂量的固定量：
[0014]a.对于具有体重在20kg至30kg之间的I类体重的患者，所述剂量为135mg；
[0015]b.对于具有体重在30kg至50kg之间的II类体重的患者，所述剂量为195mg；和
[0016]c.对于具有体重大于50kg的III类体重的患者，所述剂量为300mg。
[0017]在一个实施例中，将根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体的维持剂量施用给以下患者：
[0018]a)I类体重，以单次注射0.9ml的形式；和
[0019]b)II类体重，以单次注射1.3ml的形式；或
[0020]c)III类体重，以单次注射2ml或两次1ml注射的形式。
[0021]在另外的实施例中，将根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体用于在第1天后持续长达52周的治疗中。
[0022]在另外的实施例中，将根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体施用给年龄范围在6岁和21岁之间的患者。
[0023]在一个实施例中，根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体选自由以下组成的组：
[0024]a.抗CD40抗体，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；
[0025]b.抗CD40抗体，其包含含有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及含有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的高变区的免疫球蛋白VL结构域；
[0026]c.抗CD40抗体，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域、以及SEQ ID NO:13的Fc区；和
[0027]d.抗CD40抗体，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域、以及SEQ ID NO:14的Fc区。
[0028]在一个另外的实施例中，根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体包含SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列；或包含SEQ ID NO:11的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:12的轻链氨基酸序列。
[0029]在另外的实施例中，根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体是CFZ533。
[0030]在另一个实施例中，在患者诊断出T1DM后的前100天内，向所述患者施用根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体。在另一个实施例中，在患者诊断出T1DM后的
前100天内，但不在诊断后两周(14天)之前，向所述患者施用根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体。
[0031]本披露的第二方面涉及药物组合物，其包含治疗有效量的根据本披露的第一方面的任何上述实施例使用的抗体和一种或多种药学上可接受的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗T1DM的具有沉默的ADCC活性的抗CD40抗体，所述治疗包括向有需要的患者施用治疗有效量的所述抗体，其中所述抗体通过负荷给药然后维持给药来施用，并且施用途径是皮下或静脉内、或皮下或静脉内的组合。2.根据权利要求1所述使用的抗体，其中经由静脉内注射施用所述负荷给药，并且经由皮下注射施用所述维持给药。3.根据权利要求1或2所述使用的抗体，其中所述负荷剂量为约3mg至约60mg抗体/千克所述患者。4.根据权利要求1至3所述使用的抗体，其中所述患者是儿科患者。5.根据权利要求4所述使用的抗体，其中所述负荷剂量是在第1天静脉内施用30mg/kg，并且所述维持剂量是从第8天开始每周一次作为100mg至350mg之间的固定剂量皮下施用。6.根据权利要求5所述使用的抗体，其中所述维持剂量是从第8天开始每周一次按体重以如下剂量作为固定剂量皮下施用：a.对于具有体重在20kg至30kg之间的I类体重的患者，所述剂量为135mg；b.对于具有体重在30kg至50kg之间的II类体重的患者，所述剂量为195mg；和c.对于具有体重大于50kg的III类体重的患者，所述剂量为300mg。7.根据权利要求6所述使用的抗体，其中a.I类体重的患者将以单次注射0.9ml的形式接受每个维持剂量；和b.II类体重的患者将以单次注射1.3ml的形式接受每个维持剂量；或c.III类体重的患者将以单次注射2ml或2次1ml注射的形式接受每个维持剂量。8.根据权利要求1至7所述使用的抗体，其中所述治疗在第1天后持续长达52周。9.根据权利要求4
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8所述使用的抗体，其中所述患者的年龄范围在6岁和21岁之间。10.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗体，其中所述抗体选自由以下组成的组：a.抗CD40抗体，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；b.抗CD40抗体，其包含含有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及含有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的高变区的免疫球蛋白VL结构域；c.抗CD40抗体，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域、以及SEQ ID NO:13的Fc区；和d.抗CD40抗体，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域、以及SEQ ID NO:14的Fc区。11.根据权利要求10所述使用的抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列；或包含SEQ ID NO:11的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:12的轻链氨基酸序列。12.根据权利要求10或11所述使用的抗体，其中所述抗体是CFZ533。13.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述使用的抗体、和一种或多种药学上可接受的运载体。14.一种在人类受试者中治疗T1DM的方法，所述方法包...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：