可注射药物组合物及其用途制造技术

包含式(I)的异恶唑啉化合物或其盐或其N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可注射药物组合物及其用途

技术介绍

[0001]异噁唑啉化合物是本领域已知的，并且这些化合物及其作为抗寄生虫剂的用途描述于例如美国专利申请US 2007/0066617和国际专利申请WO 2005/085216、WO 2007/079162、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2009/003075、WO 2010/070068和WO 2010/079077中，其公开内容以及本文引用的参考文献通过引用并入。已知这类化合物对外寄生节肢动物具有优异的活性。
[0002]WO2015/048371公开了长效可注射组合物，其包含螺环异噁唑啉(spirocyclic isoxazoline)化合物、一种生物聚合物和至少一种载体、溶剂或赋形剂。
[0003]WO2016/138339公开了包含至少一种异噁唑啉活性剂、泊洛沙姆和共溶剂的长效可注射制剂。
[0004]WO2016/164487公开了用于对抗寄生虫的延长释放可注射兽用制剂，其包含至少一种异噁唑啉活性剂、药学上可接受的聚合物和溶剂。
[0005]美国专利号9,609,869公开了基于异噁唑啉衍生物的杀虫化合物，其用于防治与农业、园艺、畜牧业和伴侣动物相关的害虫。
[0006]美国专利申请公开号2017/0239218公开了用于对抗寄生虫的长效可注射组合物，其包含至少一种异噁唑啉活性剂、液体PEG和/或中性油。
[0007]最近已经描述了另一种体外寄生虫化合物：2
‑
氯
‑
N
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑5‑
[1'
‑
甲基
‑
3'
‑
(1,1,2,2,2
‑
五氟乙基)
‑
4'
‑
(三氟甲基)[1,5'
‑
双
‑
1H
‑
吡唑]‑4‑
基]苯甲酰胺；替戈拉纳(Tigolaner)(CAS RN 1621436
‑
41
‑
6)其公开于WO2019/012377。
[0008]莫西菌素(Moxidectin)是一种活性成分，其可用于预防和治疗由蠕虫、线虫、螨和内寄生和外寄生节肢动物引起的感染和侵染，特别是不经肠胃外施用于动物时。
[0009]莫西菌素已公开于美国专利号4,916,154中。EP0525307和EP1197207公开了莫西菌素微球和可注射组合物及其制备和用途。
[0010]用于兽医应用的有利的可注射药物组合物将是使得单次注射能够在延长的时间段内在治疗的动物的血浆中提供两种活性化合物(莫西菌素和异噁唑啉化合物)的有效浓度水平的药物组合物。
[0011]除了此类组合物的释放持续时间之外，可注射兽用制剂的技术特征，例如施用的容易性(可注射性和再悬浮性)和没有副作用(局部注射部位反应和施用后的全身副作用)以及对制剂进行灭菌的可能性是重要的特征。
[0012]因此，期望具有技术上可行的可注射制剂，其允许在延长的时间内在组合制剂中有效且安全地释放有效量的如上所述的异噁唑啉化合物和莫西菌素。这将允许在单独注射的条件下使用这些现代化合物，不需要重复给药。组合物还应确保赋形剂不干扰莫西菌素微球并提供稳定的莫西菌素含量。
[0013]因此，需要克服现有技术的一个或多个限制的用于延长释放异噁唑啉化合物和莫西菌素的可注射药物组合物。

技术实现思路

[0014]因此，本专利技术提供了包含异噁唑啉化合物和莫西菌素微球的可注射组合物，其具有针对寄生虫的长期功效、安全性、物理和化学稳定性以及降低的注射部位刺激风险。
[0015]本专利技术的一个实施方案是可注射兽用组合物，其包含
[0016]a)莫西菌素微球，其包含约50重量％至约99重量％的脂肪、蜡或其混合物，和0.01
‑
10重量％的抗氧化剂；和
[0017]b)式(I)的异噁唑啉化合物的颗粒
[0018][0019]其中
[0020]R1＝卤素、CF3、OCF3、CN，
[0021]n＝0至3的整数，优选1、2或3，
[0022]R2＝C1‑
C3‑
卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，
[0023]T＝5至12元单环或双环环系，其任选被一个或多个基团Y取代，
[0024]Y＝甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2‑
C＝S，或两个相邻基团Y一起形成链，尤其是三元或四元链；
[0025]Q＝X
‑
NR3R4或5元N
‑
杂芳基环，其任选地被一个或多个基团取代；
[0026]X＝CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS，
[0027]R3＝氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N
‑
苯基
‑
N
‑
甲基
‑
氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N
‑
二甲基氨基)
‑
羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基，
[0028][0029][0030]其中Z
A
＝氢、卤素、氰基、卤代甲基(CF3)；
[0031]R4＝氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、乙氧基羰基、甲氧基乙基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基，或卤代乙基氨基羰基乙基；
[0032]或R3和R4一起形成选自以下的取代基：
[0033][0034]或其盐或溶剂化物；
[0035]其中所述莫西菌素微球和异噁唑啉化合物颗粒悬浮在包含一种或多种悬浮剂、一种或多种润湿剂和/或一种或多种防腐剂和水的水性载体中。
[0036]另一个实施方案是一种治疗或预防动物中寄生虫感染的方法，其包括向有需要的动物施用这种可注射的兽用组合物。
[0037]另一个实施方案是一种生产这种可注射兽用组合物的方法，其包括以下步骤：
[0038]a)制备异噁唑啉颗粒，优选通过结晶；
[0039]b)通过熔化脂肪、蜡或其混合物并加入莫西菌素和任选的抗氧化剂以及制备微球来制备莫西菌素微球，优选通过旋转盘雾化和任选的筛分；
[0040]c)将通过步骤b)获得的莫西菌素微球与通过步骤a)获得的异噁唑啉颗粒一起填充到第一容器中；
[0041]d)通过将包括悬浮剂、润湿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可注射的兽用组合物，其包含a)包含约50重量％至约99重量％的脂肪、蜡或其混合物，和0.01
‑
10重量％抗氧化剂的莫西菌素微球；和b)式(I)所示的异噁唑啉颗粒；其中R1＝卤素，CF3，OCF3，CN，n＝0至3的整数，优选1、2或3，R2＝C1‑
C3‑
卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，T＝5至12元单环或双环环系，其任选被一个或多个基团Y取代，Y＝甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2‑
C＝S，或两个相邻基团Y成链，尤其是三元或四元链；Q＝X
‑
NR3R4或5元N
‑
杂芳基环，其任选地被一个或多个基团取代；X＝CH2，CH(CH3)，CH(CN)，CO，CS，R3＝氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基，乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基，丙炔基氨基羰基甲基、N
‑
苯基
‑
N
‑
甲基
‑
氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N
‑
二甲基氨基)
‑
羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基，
其中Z
A
＝氢、卤素、氰基、卤代甲基(CF3)；R4＝氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基，卤代乙基氨基羰基甲基，氰基甲基氨基羰基甲基，或卤代乙基氨基羰基乙基；或R3和R4一起形成选自如下所示的取代基：其中所述莫西菌素微球和异噁唑啉化合物颗粒悬浮在包含一种或多种悬浮剂、一种或多种润湿剂和/或一种或多种防腐剂和水的水性载体中。2.根据权利要求1所述的可注射兽用组合物，其中所述脂肪、蜡或其混合物具有高于约40℃的熔点。3.根据权利要求1或2所述的可注射兽用组合物，其中所述莫西菌素微球包含约75重量％至约95重量％的脂肪、蜡或其混合物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射兽用组合物，其中所述脂肪、蜡或其混合物为脂肪酸酯。5.根据权利要求4所述的可注射兽用组合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸的甘油三酯，
所述脂肪酸各自含有12
‑
22个碳原子。6.根据权利要求5所述的可注射兽用组合物，其中所述脂肪酸酯是三硬脂酸甘油酯。7.根据权利要求1至6中任一项所述的可注射兽用组合物，其中所述莫西菌素微球包含按重量计约9
‑
12％的量的莫西菌素和按重量计87
‑
92％的量的三硬脂酸甘油酯。8.根据权利要求1至7中任一项所述的可注射兽用组合物，其中所述莫西菌素微球和/或异噁唑啉化合物颗粒具有通过静态光散射仪器测量的约25μm至约250μm的体积加权粒度分布D50。9.根据权利要求8所述的可注射兽用组合物，其中莫西菌素微球和/或异噁唑啉化合物粒度分布D50为约75μm至约150μm。10.根据权利要求1
‑
9中任一项的可注射兽用组合物，通过扫描电子显微镜测量，其中异噁唑啉化合物颗粒具有大于10μm但小于100μm、优选大于20μm但小于90μm的厚度。11.根据权利要求10所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：